孟蕊 芮明軍 王欣恬 楊嵐 王子婧 馬愛霞

中圖分類號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）14-1752-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.15

摘 要 目的：為我國抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的模型選擇、以及我國腫瘤藥物藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量的提升提供參考。方法：在加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH）官網(wǎng)對(duì)抗腫瘤藥物衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（pCODR）報(bào)告進(jìn)行系統(tǒng)檢索，報(bào)告時(shí)間限定為2015年1月1日-2020年9月6日，對(duì)其基本信息、模型類型及結(jié)構(gòu)、模型中存在的關(guān)鍵問題等進(jìn)行提取與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索獲得185份pCODR報(bào)告，涉及114種腫瘤適應(yīng)證和98種抗腫瘤藥物。近5年CADTH抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)量呈遞增趨勢。在137份附有最終經(jīng)濟(jì)性指導(dǎo)報(bào)告的pCODR報(bào)告中，98份報(bào)告（占71.5%）使用了分區(qū)生存模型進(jìn)行評(píng)估，21份報(bào)告（占15.3%）使用了狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型，還有部分報(bào)告（6份，4.3%）同時(shí)使用了分區(qū)生存模型和狀態(tài)轉(zhuǎn)移兩種模型以探討模型結(jié)構(gòu)的不確定性。在模型健康狀態(tài)設(shè)定方面，86份報(bào)告（占62.8%）使用了三狀態(tài)模型以評(píng)估不同抗腫瘤藥物的經(jīng)濟(jì)性，還有16份報(bào)告（占11.7%）使用了不少于4種健康狀態(tài)來模擬疾病的狀態(tài)轉(zhuǎn)歸。但CADTH模型中尚存在研究時(shí)限選擇不合理、療效（生存）數(shù)據(jù)外推方法不合理或外推結(jié)果不確定、通過間接比較獲取的療效數(shù)據(jù)不確定以及部分假設(shè)或參數(shù)設(shè)置不符合實(shí)際診療環(huán)境等問題。鑒于分區(qū)生存模型的諸多優(yōu)勢，建議我國未來抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)優(yōu)先考慮使用分區(qū)生存模型或聯(lián)合使用馬爾可夫模型與分區(qū)生存模型來驗(yàn)證模型結(jié)構(gòu)的不確定性，并合理設(shè)置重點(diǎn)模型參數(shù)，以提升我國抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局;抗腫瘤藥物;經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià);馬爾可夫模型;分區(qū)生存模型

Application of Different Decision Analysis Models in the Economic Evaluation of Antitumor Drugs：Taking CADTH in Canada as an Example

MENG Rui1，2，RUI Mingjun1，2，WANG Xintian1，2，YANG Lan1，2，WANG Zijing1，2，MA Aixia1，2（1. School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China; 2. Pharma- coeconomic Evaluation Research Center， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for selecting antitumor drugs economic evaluation models and improving the quality of evidence for antitumor drugs economics evaluation in China. METHODS： A systematic search of the antitumor drug health technology evaluation （pCODR） reports were conducted on the official website of the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health （CADTH）. The search time was limited to Jan. 1st， 2015 to Sep. 6th， 2020. The basic information， model types and structure， and key limitations were extracted and summarized. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 185 pCODR reports were finally retrieved， involving 114 types of tumor indications and 98 types of antitumor drugs. The number of CADTH antitumor drugs economics evaluations in the past 5 years had shown an increasing trend. Among 137 pCODR reports with final economic guidance report， 98 reports （71.5%） adopted the PartSA model， 21 reports （15.3%） used the Markov model， and some reports （6 reports， 4.3%） used both PartSA and Markov models to explore the uncertainty of the model structure. In terms of model health status setting， 86 reports （62.8%） used three-state models to evaluate the economy of different antitumor drugs， and 16 reports （11.7%） used no less than four health states to simulate the outcome of disease state. However， there were still some problems in CADTH models， such as the unreasonable choice of research time limit， the unreasonable extrapolation method or uncertain extrapolation results of efficacy （survival） data， the uncertainty of efficacy data obtained by indirect comparison， and some assumptions or parameter settings did not conform to the actual diagnosis and treatment environment. In view of the advantages of PartSA model， it is suggested that PartSA model or Markov model combined with PartSA model should be used first to verify the uncertainty of model structure in the future economic evaluation of antitumor drugs; reasonable settings of key model parameters should be considered to improve the quality of evidence for antitumor drugs economics evaluation in China.

KEYWORDS? ?CADTH; Antitumor drug; Economic evalua- tion; Markov model; PartSA model

據(jù)估計(jì)，2018年全球有1 700萬癌癥新發(fā)病例和950萬死亡病例，到2040年，這一人數(shù)預(yù)估會(huì)增長到2 750萬和1 630萬[1]。隨著臨床診治水平的提升，涌現(xiàn)出了較多的新型抗腫瘤治療方案，在延長患者生存期和提高患者生存質(zhì)量方面獲益顯著，然而，這些新型治療方案的治療成本通常十分高昂[2]。隨著我國醫(yī)保支出的持續(xù)增長，評(píng)估新方案多花的成本是否因改善健康產(chǎn)出而具有經(jīng)濟(jì)性成為用藥決策中一項(xiàng)較為重要的問題。

通常，抗腫瘤藥物治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估均采用決策分析模型，該模型可為綜合現(xiàn)有證據(jù)提供定量框架，并生成相關(guān)的成本-效果評(píng)估結(jié)果，進(jìn)而為相關(guān)決策提供證據(jù)支持[3-5]。決策分析常用的模型包括決策樹模型、馬爾可夫（Markov）模型（離散或連續(xù)）、分區(qū)生存（PartSA）模型和個(gè)體樣本模型等。由于不同模型的構(gòu)建技術(shù)與特征差異較大，因此選擇不同的建模方法會(huì)對(duì)所模擬的結(jié)果產(chǎn)生較大影響[6-7]，但限于資料難以獲得或計(jì)算煩瑣，很少有研究者會(huì)同時(shí)建立多個(gè)模型來評(píng)估同一個(gè)決策問題[8]。不同模型有其各自的特點(diǎn)和優(yōu)勢，由于傳統(tǒng)Markov模型較早被應(yīng)用于我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，因此目前發(fā)表的中文研究中，抗腫瘤藥物治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)以Markov模型居多，而采用PartSA或其他模型的較少[9]。

加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）作為全球較早開展衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment，HTA）的機(jī)構(gòu)之一，其完整規(guī)范的HTA體系可為各國開展衛(wèi)生循證決策及相關(guān)研究提供方法學(xué)借鑒[10]。在加拿大，有關(guān)抗腫瘤藥物的國家報(bào)銷決策是由CADTH作出的。CADTH下設(shè)兩個(gè)藥物評(píng)議部門，即針對(duì)抗腫瘤藥物的抗腫瘤藥物HTA（pan-Canadian Oncology Drug Review，pCODR）部門和針對(duì)其他藥物的普通藥物審查（Common Drug Review，CDR）部門。其中，pCODR部門負(fù)責(zé)對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果向魁北克省以外的加拿大省級(jí)和地區(qū)級(jí)公共藥物計(jì)劃提供報(bào)銷建議，以指導(dǎo)其抗腫瘤藥物的報(bào)銷決策[10-11]。因此，pCODR文件數(shù)量可直接反映出加拿大抗腫瘤藥物的審批情況。pCODR報(bào)告中除了抗腫瘤藥物的基本信息外，還包含了藥品的最終經(jīng)濟(jì)性指導(dǎo)報(bào)告，以及針對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中所使用的模型及其存在的問題進(jìn)行的介紹和總結(jié)。本研究擬在介紹國內(nèi)外常用抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型的基礎(chǔ)上，以CADTH官網(wǎng)中近5年發(fā)布的pCODR報(bào)告為例，統(tǒng)計(jì)其不同藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型的應(yīng)用情況，總結(jié)其模型構(gòu)建中可能存在的問題，以期為我國抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型的選擇、以及我國抗腫瘤藥物藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量的提升提供參考。

1 常用抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型簡介

1.1 PartSA模型

PartSA模型可通過一系列獨(dú)立模擬的、非互斥的生存曲線直接估計(jì)每個(gè)健康狀態(tài)下的人數(shù)比例[12]。如果N代表模型中的健康狀態(tài)數(shù)，假設(shè)第n個(gè)健康狀態(tài)的累積生存概率為S（t）n（n=1，2，…，N）（累積生存概率表示觀察對(duì)象生存時(shí)間大于t時(shí)刻的概率），那么第1個(gè)健康狀態(tài)的人數(shù)比例將直接由S（t）1決定，第2個(gè)直到第（N-1）個(gè)狀態(tài)的人數(shù)比例分別由S（t）n-[S（t）n-1]（n>1且n≤N-1）決定;而最后一個(gè)狀態(tài)（一般為死亡）的人數(shù)比例由1-[S（t）n-1]（n=N）決定。因此，若假設(shè)模型中有N個(gè)健康狀態(tài)，模型構(gòu)建則需要（N-1）條生存曲線[13]。

PartSA模型最常采用無進(jìn)展（progression free，PF）、疾病進(jìn)展（progression disease，PD）、死亡（death）等3種健康狀態(tài)來構(gòu)建模型，這種情況下通常需要兩條生存曲線：總體生存（overall survival，OS）曲線和無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）曲線。其中，PFS曲線下方的區(qū)域代表尚未進(jìn)展的患者比例，OS和PFS曲線之間的區(qū)域代表已進(jìn)展且仍存活的患者比例，其余區(qū)域代表已死亡的患者[14]（如圖1所示）。在某些治療情境下，該模型也可以納入更多的健康狀態(tài)，例如，如果接受了初始治療的患者在接受進(jìn)一步治療時(shí)發(fā)生了疾病進(jìn)展，則該模型可以設(shè)置為4種健康狀態(tài)——初始治療無進(jìn)展、進(jìn)一步治療無進(jìn)展、進(jìn)一步治療后進(jìn)展、死亡，這時(shí)則需要3條生存曲線以確定各狀態(tài)的人數(shù)分布[13]。

PartSA模型具有較多優(yōu)勢：一是可直接應(yīng)用生存曲線來獲取不同健康狀態(tài)患者的人數(shù)比例[15]，且可通過外推的方法直接重構(gòu)復(fù)雜的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)[16]，因此計(jì)算上較為簡單;二是無需對(duì)模型作出額外的假設(shè)以計(jì)算狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率[17]，因此更貼合患者的實(shí)際生存情況。由于PartSA模型僅適用于經(jīng)歷一系列漸進(jìn)式健康狀態(tài)過程且無法返回到上一狀態(tài)的患者[17]，因此常被應(yīng)用在抗腫瘤藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中。

1.2 Markov模型

與PartSA模型直接從生存曲線得到各健康狀態(tài)人數(shù)分布不同，Markov模型是基于健康狀態(tài)之間隨時(shí)間變化的轉(zhuǎn)移概率來構(gòu)建的，這些健康狀態(tài)應(yīng)是互斥的[18]。以三狀態(tài)Markov模型（PF、PD、death）為例，其時(shí)間依賴的轉(zhuǎn)移概率計(jì)算邏輯如下[19]——PF到PF的轉(zhuǎn)移概率（pFTF）可直接根據(jù)PFS曲線重新擬合后的分布參數(shù)值得到，一般假設(shè)PF到death的概率（pFTD）為自然死亡率，因此PF到PD的概率（pFTP）=1-pFTF-pFTD。PD到PD的轉(zhuǎn)移概率（pPTP）通常需要從OS曲線中剝離：首先根據(jù)OS重新擬合后的分布參數(shù)值可直接得到從存活到存活的轉(zhuǎn)移概率（pSTS），模型從第2個(gè)周期開始的pPTP校正值=[（nPFS+nPD）×pSTS-nPFS×pFTF-nPFS×pFTD]/nPD（其中，nPFS表示上一周期處于PFS的患者數(shù)，nPD表示上一周期處于進(jìn)展生存的患者數(shù)），因此PD到death的pPTD校正值即為1-pPTP，詳見圖2。

相較于PartSA模型，Markov模型最大的優(yōu)點(diǎn)就是允許不同健康狀態(tài)間的多向轉(zhuǎn)移（即允許模型返回上一健康狀態(tài)），更為靈活，因此可容納更多的健康狀態(tài)并考慮狀態(tài)之間更為復(fù)雜的轉(zhuǎn)歸過程[15]。相應(yīng)地，由于該模型對(duì)患者不同健康狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)的要求更為全面具體，而在現(xiàn)實(shí)研究中這些臨床數(shù)據(jù)往往缺失或不可得，因此模型中某些狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算常?；诩僭O(shè)[8]。盡管這些假設(shè)盡可能地貼合臨床實(shí)際，但也不可避免地增加了結(jié)果估計(jì)的不確定性;除此之外，相較于PartSA模型直接從生存曲線獲得不同健康狀態(tài)患者的比例，Markov模型的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率計(jì)算也更為復(fù)雜。

2 CADTH中相關(guān)模型的應(yīng)用情況

2.1 檢索策略

在CADTH官網(wǎng)（https：//www.cadth.ca/）對(duì)pCODR報(bào)告進(jìn)行系統(tǒng)檢索，報(bào)告時(shí)間限定為2015年1月1日至2020年9月6日，對(duì)其基本信息（報(bào)告號(hào)、年份、藥品名稱、適應(yīng)證）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)最終經(jīng)濟(jì)性指導(dǎo)報(bào)告中的模型選擇、健康狀態(tài)確定以及pCODR藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指導(dǎo)小組（clinical guidance panel，EGP）提出的模型中存在的關(guān)鍵問題[模型結(jié)構(gòu)、研究假設(shè)、療效（生存）數(shù)據(jù)獲取及外推、模型參數(shù)來源等]進(jìn)行提取與總結(jié)。

2.2 結(jié)果

共檢索出185份pCODR報(bào)告，其中有137份報(bào)告附有最終經(jīng)濟(jì)性指導(dǎo)報(bào)告，故重點(diǎn)對(duì)這137份報(bào)告進(jìn)行模型關(guān)鍵特征及結(jié)果分析。

2.2.1 基本信息 2015-2020年185份pCODR報(bào)告的分布情況見圖3。由圖3可知，2019、2020年（截止到9月）的pCODR數(shù)量相比于2015-2018年增長較快。納入的pCODR報(bào)告涉及的適應(yīng)證包括非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、急性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌等114種，其中評(píng)估數(shù)量最多的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌，占pCODR報(bào)告總數(shù)的7%;其次為多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌和急性髓性白血病。185份pCODR報(bào)告中涉及的抗腫瘤藥物（包括聯(lián)合方案）多達(dá)98種，被評(píng)估最多的抗腫瘤藥物為程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗，其中，僅帕博利珠單抗，CADTH在2015-2020年期間共針對(duì)其進(jìn)行了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和霍奇金淋巴瘤等13個(gè)適應(yīng)證的pCODR評(píng)估。

2.2.2 模型特征 137份附有最終經(jīng)濟(jì)性指導(dǎo)報(bào)告的pCODR報(bào)告中，98份報(bào)告（占71.5%）使用了PartSA模型進(jìn)行評(píng)估，21份報(bào)告（占15.3%）使用了狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型[其中Markov模型（12.4%）占絕大多數(shù)，semi-Markov模型（2.9%）占極少數(shù)]，還有部分報(bào)告（6份，占4.3%）同時(shí)使用了PartSA和狀態(tài)轉(zhuǎn)移兩種模型以探討模型的結(jié)構(gòu)不確定性。在模型健康狀態(tài)設(shè)定方面，86份報(bào)告（占62.8%）使用了三狀態(tài)模型以評(píng)估不同抗腫瘤藥物的經(jīng)濟(jì)性，還有16份報(bào)告（占11.7%）使用了不少于4種健康狀態(tài)來模擬疾病的狀態(tài)轉(zhuǎn)歸，詳見表1。

2.3 模型中存在的問題

藥品生產(chǎn)企業(yè)往往為了增大治療組方案具有經(jīng)濟(jì)性的可能性，在進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估時(shí)會(huì)對(duì)研究假設(shè)、療效（生存）數(shù)據(jù)獲取及外推、模型參數(shù)來源等進(jìn)行干預(yù)，以使成本-效果估計(jì)結(jié)果傾向于治療組。對(duì)此，EGP會(huì)對(duì)企業(yè)提交的整個(gè)經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)模型進(jìn)行審查，并對(duì)其中的主要問題提出質(zhì)疑并責(zé)令其進(jìn)行參數(shù)修改，以重新判斷其所評(píng)價(jià)的藥物治療方案是否具有經(jīng)濟(jì)性[20]。為此，本研究對(duì)137份pCODR報(bào)告中EGP提出的修改意見或關(guān)鍵問題進(jìn)行了總結(jié)，以期為我國抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估研究提供借鑒。

2.3.1 研究時(shí)限選擇不合理 企業(yè)所提交的模型常存在研究時(shí)限選擇不合理的問題（55份，占40.1%）。當(dāng)模型選擇的研究時(shí)限過短時(shí)，研究時(shí)限到達(dá)終點(diǎn)時(shí)研究中的總體存活人數(shù)還未降至某較低比例（一般為1%），導(dǎo)致模型結(jié)果不能反映治療方案對(duì)患者終生的經(jīng)濟(jì)性。對(duì)于某些進(jìn)展較快、患者存活時(shí)間較短的惡性腫瘤，選擇較長的研究時(shí)限也是不合適的：首先這不符合臨床實(shí)際，其次外推也會(huì)增加生存曲線長期估計(jì)的不確定性，最終導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果估計(jì)存在較大偏差。例如，某項(xiàng)研究采用了25年的研究時(shí)限，而該治療方案的患者中位OS只有1年，且在該研究的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，患者開始治療的基線年齡為70歲，而這一目標(biāo)群體的平均預(yù)期存活時(shí)間不會(huì)達(dá)到25年[21]。故該模型在研究時(shí)限方面選擇不夠合理，使得所得結(jié)果不能適當(dāng)反映相關(guān)藥物治療方案的經(jīng)濟(jì)性。

2.3.2 療效（生存）數(shù)據(jù)外推方法不合理或外推結(jié)果存在不確定性 本研究納入的pCODR報(bào)告中，共有56份（占40.9%）報(bào)告被EGP提出存在療效（生存）數(shù)據(jù)外推方法不合理或外推結(jié)果存在不確定性的問題。在對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)時(shí)，企業(yè)提交的報(bào)告中的模型常常會(huì)存在上述問題，包括臨床生存數(shù)據(jù)不成熟（比如試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)仍未到達(dá)中位OS或PFS），生存曲線存在較長的平臺(tái)期或交叉等，使得對(duì)生存曲線的擬合外推存在極大的不確定性;此外，選擇不恰當(dāng)?shù)纳娣植己瘮?shù)可能會(huì)導(dǎo)致生存曲線的外推結(jié)果與試驗(yàn)期內(nèi)趨勢相悖，也會(huì)增加外推結(jié)果的不確定性。例如，基于擬合結(jié)果，某治療藥物OS曲線外推使用廣義Gamma模型和Log-Logistic模型都是合適的，然而由于使用廣義Gamma模型進(jìn)行OS外推時(shí)，在第4年至第5年擬合所得治療組與對(duì)照組患者的OS曲線存在交叉，因此該研究采用了Log-Logistic模型。但實(shí)際上廣義Gamma模型能更準(zhǔn)確地反映第4年至第5年治療組與對(duì)照組患者OS的趨同，與試驗(yàn)期內(nèi)生存曲線趨勢一致，而Log-Logistic模型則無法反映，這時(shí)采用Log-Logistic模型可能會(huì)增加OS外推的不確定性[22]。

2.3.3 通過間接比較獲取療效數(shù)據(jù)存在不確定性共有23份報(bào)告（占16.8%）存在通過間接比較獲取療效數(shù)據(jù)的問題。由于缺乏組間直接療效比較證據(jù)，許多研究會(huì)采用網(wǎng)狀Meta分析（network-meta analysis，NMA）或匹配調(diào)整間接比較以得出治療組和對(duì)照組的療效比較結(jié)果，這些間接方法的使用會(huì)給藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)過程引入較大的不確定性。例如，NMA常常會(huì)面臨樣本量小、沒有形成閉環(huán)以驗(yàn)證一致性、在研究設(shè)計(jì)和基線特征方面存在異質(zhì)性等問題[23]，這些問題都會(huì)導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果不確定性較大。

2.3.4 其他 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，不合理的模型假設(shè)及參數(shù)設(shè)置會(huì)對(duì)成本-效果估計(jì)結(jié)果產(chǎn)生極大的影響，企業(yè)所提交的模型除了上述問題外，還存在著諸多不符合實(shí)際診療環(huán)境的問題，包括：健康狀態(tài)的設(shè)置無法代表患者實(shí)際的狀態(tài)轉(zhuǎn)移路徑;換藥方案不符合本國臨床用藥實(shí)際;未考慮藥物治療所帶來的不良反應(yīng)負(fù)效用值;死亡率假設(shè)不合理，如使用一般人群死亡率代表某疾病狀態(tài)人群死亡率;成本考慮不夠全面合理，如未考慮復(fù)發(fā)成本和臨終護(hù)理成本，或在缺少某些成本數(shù)據(jù)時(shí)，假設(shè)該項(xiàng)成本與其他腫瘤治療成本相同，但未有足夠的證據(jù)支持這些假設(shè)等。

3 對(duì)我國抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的啟示

3.1 相關(guān)研究可優(yōu)先考慮使用PartSA模型

除了CADTH外，英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（NICE）在HTA和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面也有較多經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。Bullement等[12]在2019年對(duì)NICE發(fā)布的抗腫瘤藥物技術(shù)評(píng)估中使用的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型進(jìn)行了總結(jié)，研究結(jié)果表明，這些評(píng)估大多數(shù)使用的是PartSA模型，其次是Markov模型。而在我國，相較于較早被應(yīng)用的Markov模型，PartSA模型還未得到廣泛使用，目前僅有少數(shù)研究應(yīng)用了此模型方法。例如，邵榮杰等[9]在2019年對(duì)PartSA模型的概念及其與Markov模型的區(qū)別聯(lián)系進(jìn)行了介紹，并對(duì)PartSA模型的計(jì)算方法進(jìn)行了實(shí)例分析;劉新義等[24]在2019年也作了類似方法學(xué)的介紹。與邵榮杰等[9]研究的不同之處在于，劉新義等[23]在生存曲線試驗(yàn)期與外推期均使用了參數(shù)擬合出的生存數(shù)據(jù)，而邵榮杰等[9]僅在外推期使用了參數(shù)擬合所得到的生存數(shù)據(jù)。曾小慧等[25]在2020年對(duì)PartSA模型健康狀態(tài)設(shè)置及四狀態(tài)模型結(jié)構(gòu)進(jìn)行了介紹。徐赫等[26]在2020年使用PartSA模型進(jìn)行了帕博麗珠單抗一線治療非小細(xì)胞肺癌的成本-效果分析。由于相較于Markov模型，PartSA模型因計(jì)算更為簡便且不用因數(shù)據(jù)不可得而對(duì)某些轉(zhuǎn)移概率作出假設(shè)，已逐漸在抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中得到越來越廣泛的應(yīng)用，因此建議我國學(xué)者在未來開展此類研究時(shí)可優(yōu)先考慮在合適的情況下使用PartSA模型。

3.2 結(jié)合Markov模型與PartSA模型以驗(yàn)證模型結(jié)構(gòu)的不確定性

盡管目前國內(nèi)外較少有研究使用多種模型模擬產(chǎn)出以驗(yàn)證模型結(jié)構(gòu)的不確定性，但英國NICE曾指出，Markov模型應(yīng)和PartSA模型一起使用，以幫助驗(yàn)證PartSA模型外推的合理性并消除外推期的不確定性[13]。Rui等[14，27]在對(duì)順鉑+吉西他濱對(duì)比紫杉醇+吉西他濱一線治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌、奧西替尼對(duì)比多西他賽+貝伐珠單抗三線治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)時(shí)，均分別采用了Markov與PartSA模型等兩種模型對(duì)同一套參數(shù)進(jìn)行模擬，結(jié)果顯示，兩種模型模擬出的增量成本-效果（ICER）存在差異;Smare等[15]采用3種不同的模型（PartSA、Markov、semi-Markov模型）對(duì)同一個(gè)體水平試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了OS擬合，結(jié)果3種模型均存在差異;Gibson等[28]運(yùn)用兩種PartSA模型以及1種Markov模型對(duì)腫瘤免疫制劑的健康產(chǎn)出進(jìn)行了模擬，基于PartSA模型所得不同健康狀態(tài)患者的短期生存情況與臨床試驗(yàn)非常接近，而Markov模型得到的短期結(jié)果卻高估了處于PFS狀態(tài)的患者比例。以上這些研究均表明，運(yùn)用不同模型結(jié)構(gòu)對(duì)抗腫瘤藥物成本及產(chǎn)出的模擬結(jié)果均存在著差異?？梢?，在對(duì)抗腫瘤藥物方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)估時(shí)模型的選擇尤為重要，研究者可考慮同時(shí)采用不同模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 合理設(shè)置重點(diǎn)模型參數(shù)，以增加結(jié)果估計(jì)的準(zhǔn)確性

在運(yùn)用模型進(jìn)行抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的過程中，數(shù)據(jù)獲取常常是較難實(shí)現(xiàn)的一部分，常見的問題有：比較方案缺乏頭對(duì)頭的療效直接比較結(jié)果;臨床生存數(shù)據(jù)不成熟，外推存在極大不確定性[29];實(shí)際診療過程中發(fā)生的成本復(fù)雜且難以估測;不良反應(yīng)負(fù)效用值的數(shù)據(jù)缺失等，而這些問題常常要通過一些更貼合實(shí)際的假設(shè)或通過專家咨詢來解決。本研究綜合了CADTH的137份抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中EGP所提出的問題，發(fā)現(xiàn)其主要聚集在研究時(shí)限的設(shè)置，療效（生存）數(shù)據(jù)的獲取及外推，以及模型健康狀態(tài)、用藥方案、患者效用值、死亡率、成本等模型參數(shù)的考量和假設(shè)上，而這些模型參數(shù)的變動(dòng)對(duì)成本-效果估計(jì)結(jié)果的影響是極大的[30-31]。因此，建議我國相關(guān)研究者在今后進(jìn)行抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)重點(diǎn)考慮這些模型參數(shù)的來源及假設(shè)是否合理、證據(jù)支持是否充分，從而提高經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性，提升經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)證據(jù)的質(zhì)量。

4 本研究的局限性

（1）本研究僅納入了近5年的報(bào)告進(jìn)行分析。由于pCODR報(bào)告總數(shù)量較多，但報(bào)告數(shù)量在2019年之后才出現(xiàn)較大幅度的增加，且由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的時(shí)間依賴性，筆者認(rèn)為近5年的報(bào)告數(shù)量和結(jié)果可以反映當(dāng)前CADTH抗腫瘤藥物評(píng)估現(xiàn)狀。（2）由于Markov和PartSA模型為抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估中應(yīng)用最廣泛的兩類模型，因此本研究僅對(duì)這兩種模型進(jìn)行了對(duì)比總結(jié)，但腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中還有semi-Markov模型、決策樹模型、個(gè)體樣本模型等，雖應(yīng)用較少，但可在今后的研究中對(duì)其模型特征和構(gòu)建技術(shù)進(jìn)行總結(jié)。（3）CADTH公開的pCODR報(bào)告對(duì)模型具體結(jié)構(gòu)、研究方法及假設(shè)、參數(shù)設(shè)置的描述有限，因此本研究無法獲取模型的詳細(xì)說明，而英國HTA機(jī)構(gòu)NICE的HTA報(bào)告對(duì)模型的描述較為規(guī)范、具體，但已有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)總結(jié)，今后的研究可將NICE及CADTH的模型總結(jié)結(jié)果進(jìn)行綜合比較，以期為我國腫瘤藥物HTA提供更為合理全面的方法學(xué)參考。

5 結(jié)語

近5年CADTH抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)量呈遞增趨勢，多數(shù)評(píng)價(jià)采用PartSA模型，其次是Markov模型;鑒于PartSA模型的諸多優(yōu)勢，建議我國未來腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)在合適的情況下優(yōu)先考慮使用PartSA模型，或聯(lián)合使用Markov模型與PartSA模型來驗(yàn)證模型結(jié)構(gòu)的不確定性，并合理設(shè)置重點(diǎn)模型的參數(shù)，以提升我國抗腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量。

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（收稿日期：2021-01-20 修回日期：2021-06-30）

（編輯：孫 冰）