吳雙，陳蔓，丁麗，汪庚明，周士祥，周育夫*

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 蚌埠 233004；2.病理科）

SMARCA4缺失型胸部肉瘤（SMARCA4－deficient thoracic sarcoma，SMARCA4－DTS）是一類罕見的胸腔惡性腫瘤。Le Loarer等［1］最初于2015年提出SMARCA4缺失型差分化惡性腫瘤，并為這個獨特的實體腫瘤提出了術(shù)語“SMARCA4缺失型胸部肉瘤”，隨后Stewart等［2］和Perret等［3］分別報道個例或小系列病例，Perret等［3］報道了迄今為止最 多 的 病 例 數(shù) （30例）。文 獻 報 道 顯 示，SMARCA4－DTS具有特定的臨床病理和免疫表型，該類腫瘤患者多為有吸煙史的年輕男性患者，病程中可出現(xiàn)呼吸困難、心包積液、胸腔積液及上腔靜脈壓迫綜合征等，對放化療的敏感性差，預(yù)后不良［1，3－7］。該類腫瘤細胞在病理組織學(xué)上常顯示差分化腫瘤形態(tài)特征，呈上皮樣／橫紋肌樣細胞形 成 的 實 性 結(jié) 構(gòu)［1，3－5］。 從 分 子 觀 點 來 看，SMARCA4基因位于19p13染色體上，并編碼BRG1蛋白，BRG1蛋白是SWI／SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的催化異二聚體的亞基之一［8－9］。幾乎所有的SMARCA4－DTS均顯示出SWI／SNF染色體重塑復(fù)合體的改變，如SMARCA2（BRM）、SMARCA4（BRG1）缺失表達，SMARCB1（INI1）陽性表達［1，3－5］。據(jù)報道，SMARCA4的缺失與許多類別腫瘤的發(fā)生具有一定的關(guān)系，如惡性橫紋肌樣瘤［10－11］、卵巢高血鈣型小細胞癌［12－15］、SMARCA4缺失肺癌［16－18］。本研究報道1例經(jīng)免疫組織化學(xué)確診的SMARCA4－DTS患者。

1 病例資料

患者男，65歲，以“干咳伴顏面水腫2月余”為主訴，于2020年5月25日收住院?；颊哂?0多年吸煙史（20～40根／d）；高血壓病1年，最高血壓165／110 mmHg，未經(jīng)規(guī)律治療，血壓控制不佳。否認腫瘤家族遺傳病史。

2020年5月27日我院胸部CT示右肺上葉近肺門處占位（約5.7 cm×1.7 cm）伴阻塞性改變，縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左肺下葉小結(jié)節(jié)影，右側(cè)胸腔少量積液，右側(cè)腋窩散在淋巴結(jié)影，見圖1A、B。

組織學(xué)特征：2020年5月29日行經(jīng)氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢（EBUS－TBNA），穿刺物涂片查見異型細胞，惡性細胞不能排除。 “4R淋巴結(jié)”穿刺組織；血塊及少量血管纖維組織，其中見大細胞，血塊中亦散見較多大細胞，部分呈組織細胞核，部分核偏位。見圖2。

圖2 1例65歲男性患者病理組織學(xué)檢查結(jié)果（HE染色）

免疫標(biāo)記結(jié)果：CK（－），TTF－1（－），CK5／6（－），CK7（－），CD20（－），PAX－5（－），CD3（－），CD30（－），CD15（－），ALK（－），S100（－），HMB45（－），CD68（－，部分組織細胞表達），Vim（3＋），Ki－67＞30%。免疫標(biāo)記結(jié)果提示大細胞不肯定支持為上皮源性、組織細胞源性、色素細胞源性、淋巴造血系統(tǒng)源性病變。雖然Vim強表達，但CK5／6、CK7不表達，間皮源性病變亦是證據(jù)不足。結(jié)合Ki－67＞30%，不排除為間葉源性非良性腫瘤可能。現(xiàn)有組織學(xué)特點及免疫標(biāo)記結(jié)果尚難以判斷來源，建議專科病理會診。

?？撇±頃\結(jié)果：（縱隔4R淋巴結(jié)穿刺組織）送檢切片在局部見極少量異型上皮樣細胞，免疫組化示：AE1／AE3（少量細胞核旁染色），CD34（－），SMARCA4（－），SOX2（＋），SALL4（－），SMARCB1（＋），desmin（－），CD99（－）。結(jié)合免疫組化標(biāo)記，本例傾向為SMARCA4－DTS。

2020年6月15日予“順鉑（規(guī)格：30 mg，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）60 mg d1－d2＋注射用培美曲塞二鈉（規(guī)格：0.1 g，四川匯宇制藥有限公司）0.85 g d1”方案靜脈化療1周期。2020年8月7日我院胸部CT示右肺上葉近肺門處占位，大小較前CT片（2020年5月27日）未見明顯改變，伴阻塞性改變，病灶侵及右肺動脈，右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔積液，心包積液，見圖1C、D。腫瘤蛋白芯片（2020年8月14日）示：神經(jīng)元特異性烯醇化酶33.38 ng／ml（參考值＜17.00 ng／ml），其余實驗室檢查未見明顯異常。于2020年10月10日隨訪，患者帶瘤生存，院外未予抗腫瘤治療?，F(xiàn)患者胸悶氣喘、咳嗽咳痰、全身水腫伴雙下肢無力。

圖1 1例65歲男性患者胸部CT圖像

2 討論

既往研究顯示，SMARCA4－DTS屬于快速侵襲性惡性腫瘤，發(fā)病年齡27～82歲（中位年齡39歲），大多數(shù)患者是男性且具有吸煙史，這些腫瘤多原發(fā)于縱隔、胸膜和肺等部位，呈壓迫性和浸潤性的胸部巨大腫塊，并伴有不明確的壞死性淋巴結(jié)，易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，常較早轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨骼、腎上腺及腦等部位。本例患者為男性，65歲，有吸煙史，右肺上葉近肺門處占位（約5.7 cm×1.7 cm），縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。該患者疾病進展迅速，從發(fā)病至出現(xiàn)心包積液、胸腔積液及上腔靜脈壓迫綜合征等僅有2月余。

病理組織學(xué)上，該類腫瘤細胞表現(xiàn)出相似的實性結(jié)構(gòu)，常呈不規(guī)則片狀或巢狀排列的輕度黏附性上皮樣大細胞，常顯示橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征［1，3－5］。腫瘤細胞具有嗜酸性胞質(zhì)，核偏位，細胞核呈圓形、輕度多形性，較大且不規(guī)則，含有1～3個突出的核仁［1，3－5］。腫瘤細胞常出現(xiàn)大量有絲分裂像、大片壞死及凋亡碎片［1，3－5］。本例組織病理形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示，腫瘤細胞呈巢狀分布或散在分布伴大片壞死，散見較多大細胞，局部見極少量異型上皮樣細胞，黏附性差，細胞胞漿豐富，嗜酸性，部分核偏位，具有輕微多形性，部分瘤細胞染色質(zhì)呈空泡狀，未見明顯上皮樣分化的特征。

在免疫組織化學(xué)上SMARCA4－DTS常表現(xiàn)為SMARCA4陰性，SMARCB1陽性，AE1／AE3呈局灶陽性，SOX2呈彌漫強陽性［1，3－5］。既往研究顯示，在SMARCB1缺失表達的上皮樣肉瘤和SMARCA4缺失表達的卵巢高血鈣型小細胞癌等其他形態(tài)學(xué)類似的腫瘤中，SOX2免疫組織化學(xué)染色絕大部分為陰性［1，3－5］。因此，Le Loarer等［1］提議將SOX2作為一種替代標(biāo)志物，用于鑒別診斷SMARCA4－DTS。本例免疫組織化學(xué)染色表現(xiàn)為：SMARCA4（－），SOX2（＋），SMARCB1（＋），AE1／AE3（少量細胞核旁染色），SALL4（－），CD34（－），CK5／6（－），CK7（－），Ki－67＞30%，TTF－1（－），CD99（－），desmin（－）。結(jié)合免疫組化標(biāo)記，本例傾向為SMARCA4－DTS。

需鑒別的腫瘤包括： （1）惡性橫紋肌樣瘤：可呈橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征，但該類腫瘤好發(fā)于嬰幼兒，原發(fā)部位多位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、肝及軟組織等處，較少發(fā)生于胸腔內(nèi)。幾乎所有病例均具有SOX2陰性及SMARCB1缺失表達［1，10－11］。（2）上皮樣肉瘤：可呈上皮樣／橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征，但多累及年輕成年人，原發(fā)部位多為四肢、生殖器區(qū)等，較少發(fā)生于胸腔內(nèi)。超過90%的上皮樣肉瘤缺失SMARCB1表達，SOX2多為陰性［19］。（3）卵巢高血鈣型小細胞癌：部分病例呈橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征，約95%的病例具有SMARCA4缺失表達，但SOX2多為陰性。該類腫瘤僅限于女性人群，通常表現(xiàn)為原發(fā)于腹腔而非胸部的腫塊，有時可出現(xiàn)高鈣血癥，因此明確鑒別診斷仍需結(jié)合臨床［12－15］。 （4）SMARCA4缺失肺癌：少數(shù)病例可顯示橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征，但SMARCA4缺失肺癌SOX2多為陰性，而SMARCA4－DTS多為陽性表達［1，16－18］。

該類腫瘤早期不易診斷，治療方案各不相同。絕大多數(shù)患者初診時，已無手術(shù)指征，僅行化療或放化療聯(lián)合，但該類腫瘤對放化療反應(yīng)差?？傮w而言，無論選擇哪種治療方案，幾乎所有患者均死于局部進展，隨訪患者病程短，多于治療后幾個月至1年內(nèi)死亡，中位生存期約為7個月［1，3－7］。本例患者予以“順鉑60 mg d1－d2＋注射用培美曲塞二鈉0.85 g d1”方案靜脈化療1周期后，患者及家屬拒絕行進一步治療。

Le Loarer等［1］發(fā)現(xiàn)SMARCA4－DTS在遺傳學(xué)上與SMARCA4缺失肺癌截然不同，而與卵巢高血鈣型小細胞癌和惡性橫紋肌樣瘤表現(xiàn)出更緊密的分子關(guān)系。SMARCA4－DTS在組織學(xué)上類似于SMARCB1缺失表達的惡性腫瘤，并顯示出橫紋肌樣形態(tài)學(xué)特征，免疫組化檢測可有助于鑒別診斷，正確的鑒別診斷對于后續(xù)的治療決策和預(yù)后評估至關(guān)重要。