劉劍鋒,孟凡萍，金國(guó)華，劉增雪，周一心

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137；2. 上海市浦東新區(qū)疾控中心，上海 200137)

失眠在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中可以歸于“不寐病”的范疇，在《內(nèi)經(jīng)》中又稱“不得臥”“目不瞑”。失眠是指人們?cè)谟谐湓５乃邥r(shí)間和適合的睡眠環(huán)境下，卻因入睡困難，易醒或者醒后難以再次入睡而導(dǎo)致的睡眠時(shí)間不足，睡眠質(zhì)量變差，并且影響日間工作、學(xué)習(xí)和社交等功能的一種主觀體驗(yàn)。失眠分為一般人群失眠和特殊人群的失眠，老年人的失眠屬于后者。在失眠所表現(xiàn)癥狀的基礎(chǔ)上，老年人失眠也會(huì)表現(xiàn)出睡眠時(shí)間的縮短、節(jié)律紊亂，以及片段睡眠等[1]。隨著我國(guó)老齡化趨勢(shì)愈發(fā)嚴(yán)重，失眠已成為老年人群中的常見病之一。有研究發(fā)現(xiàn)約有50%的老年人受到不同程度失眠的困擾[2]。老年人長(zhǎng)期失眠不僅會(huì)導(dǎo)致焦慮抑郁，同時(shí)也是慢性疾病發(fā)生或加重的重要因素。本研究根據(jù)古人總結(jié)的“頑疾多血瘀”的治療經(jīng)驗(yàn)，采用補(bǔ)腎活血湯治療老年慢性失眠癥，以期明確其療效及安全性，為以后臨床推廣應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯治療老年慢性失眠提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照ICSD-3[3]中關(guān)于慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①入睡困難或睡眠維持困難、過早覺醒；②有充足的睡眠時(shí)間和合適的睡眠環(huán)境；③日間功能受損；④失眠>3個(gè)月且頻率≥3次/周。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]關(guān)于不寐病、腎虛血瘀證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)：癥見入寐困難，夜寐易醒，徹夜難寐，心煩郁悶，胸脘脹痛，眼眶晦暗，耳鳴腦響，面部色斑，腰膝酸軟，潮熱自汗，夜尿頻多，舌質(zhì)紫暗，脈細(xì)澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～75歲；③病程≥3個(gè)月；④患者簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①由疼痛、發(fā)熱或其他外界原因引起的失眠者；②肝、腎功能異常者；③慢性疾病控制不良者；④精神病患者；⑤藥物或酒精引起的失眠者；⑥漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分≥14分；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17項(xiàng))評(píng)分≥18分；⑧其他睡眠障礙引起的失眠；⑨既往服用苯二氮類藥物正規(guī)治療無效者。具有上述任何一項(xiàng)即不納入研究。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①自行退出研究者；②不接受分組或者不接受藥物治療者；③治療期間服用其他催眠類藥物者；④服用藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)者。

1.5一般資料 所有研究對(duì)象均為2018年7月—2019年7月在上海市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及失眠專病門診就診的老年失眠患者，共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者92例，采用統(tǒng)計(jì)軟件編程產(chǎn)生隨機(jī)序列號(hào)將患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組各46例。研究過程中共脫落9例。其中治療組完成研究42例，男14例，女28例；年齡(66.3±4.4)歲；病程(14.79±4.22)個(gè)月。對(duì)照組完成研究41例，男19例，女22例；年齡(66.7±4.4)歲；病程(15.32±4.63)個(gè)月。2組間性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(2019-7th-HIRB-006)。

1.6治療方法 治療組給予補(bǔ)腎活血湯治療，原方由桃仁10 g、紅花6 g、川芎10 g、生地黃12 g、當(dāng)歸15 g、五味子6 g、牛膝15 g、益智仁10 g、仙靈脾10 g組成，在原方基礎(chǔ)上根據(jù)患者的個(gè)人癥狀加味，加味藥物不超過3味(加味藥物不具有安神功效)。中藥均來自上海市第七人民醫(yī)院中藥房，水煎取汁400 mL，分2袋各200 mL，早晚飯后0.5 h各服1袋，療程為6周。對(duì)照組給予艾司唑侖片 (上海上藥信誼生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021534，規(guī)格：1 mg/片)每晚睡前15 min口服，1 mg/次，療程為6周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分 該量表主要對(duì)患者入睡時(shí)間，睡眠的時(shí)間、質(zhì)量、效率、障礙以及催眠藥物的使用頻率、日間功能受損情況進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分范圍為0～21分，評(píng)分越高則代表睡眠質(zhì)量越差。

1.7.2SPIEGEL睡眠自評(píng)量表評(píng)分 該量表包括入睡時(shí)間、睡眠時(shí)長(zhǎng)、深淺、夜醒頻率、做夢(mèng)情況、醒后感受6項(xiàng)，總分范圍為0～42分，評(píng)分≥12分為失眠癥。失眠癥程度:≥12分為輕度失眠癥，≥18～24分為中度失眠癥，≥24分為重度失眠癥。

1.7.3HAMD-17量表評(píng)分 該量表共17個(gè)條目，主要對(duì)患者焦慮、軀體化癥狀、認(rèn)知受損、體重、遲緩、睡眠障礙6個(gè)因子進(jìn)行評(píng)估，滿分50分?！?4分可能為嚴(yán)重抑郁，≥17分可能是中度抑郁，≥7分可能是輕度抑郁；<7分則沒有抑郁癥狀。該研究主要觀察評(píng)分<17分的失眠患者。

1.7.4HAMA量表評(píng)分 該量表共14個(gè)項(xiàng)目，主要對(duì)患者軀體和精神因素引起的焦慮進(jìn)行評(píng)估?！?9分可能為嚴(yán)重焦慮；≥21分肯定有明顯焦慮；≥14分肯定有焦慮；≥7分可能有焦慮；<7分沒有焦慮癥狀。該研究主要觀察評(píng)分<14分的失眠患者。

1.7.5治療效果

1.7.5.1臨床療效 根據(jù)PSQI評(píng)分減分率制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。PSQI減分率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。臨床痊愈： 失眠癥狀基本消失，減分率≥75%；顯效： 失眠癥狀明顯好轉(zhuǎn)，50%≤減分率<75%；有效：失眠癥狀有一定改善，25%≤減分率<50%；無效：失眠沒有改善，減分率<25%。

1.7.5.2中醫(yī)證候療效 根據(jù)2012年版《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]、中醫(yī)證候評(píng)分減分率制定中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候評(píng)分減分率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。臨床痊愈：主訴與伴隨的癥狀基本消失，減分率≥95%；顯效：主訴與伴隨的癥狀大部分消失，70%≤減分率<95%；有效：主訴與伴隨的癥狀部分消失，30%≤減分率<70%；無效：主訴與伴隨癥狀無明顯改變，減分率<30% 。

1.7.6安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)2組患者治療前后的肝、腎功能指標(biāo)，以對(duì)藥物的安全性進(jìn)行及時(shí)評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1PSQI評(píng)分比較 2組治療后各時(shí)間點(diǎn)的PSQI評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)。治療2周后治療組PSQI總分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療4周后2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6周后治療組PSQI總分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組老年慢性失眠癥患者治療各時(shí)間點(diǎn)PSQI評(píng)分比較分)

2.2SPIEGEL評(píng)分比較 2組治療后各時(shí)間點(diǎn)的SPIEGEL評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)。治療2周后治療組SPIEGEL評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療4周后2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6周后治療組SPIEGEL評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組老年慢性失眠癥患者治療各時(shí)間點(diǎn)SPIEGEL評(píng)分比較分)

2.3HAMD-17評(píng)分比較 2組治療后各時(shí)間點(diǎn)的HAMD-17評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)。治療2周后2組HAMD-17評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4周和6周后治療組HAMD-17評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組老年慢性失眠癥患者治療各時(shí)間點(diǎn)HAMD-17評(píng)分比較分)

2.4HAMA評(píng)分比較 2組治療后各時(shí)間點(diǎn)的HAMA評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)。治療2周、4周后2組HAMA評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療6周后治療組HAMA評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組老年慢性失眠癥患者治療各時(shí)間點(diǎn)HAMA評(píng)分比較分)

2.5臨床療效比較 治療組臨床痊愈0例，顯效15例，有效25例，無效2例，總有效率為95.2%；對(duì)照組臨床痊愈0例，顯效4例，有效34例，無效3例，總有效率為92.7%。2組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.49，P=0.627)。

2.6中醫(yī)證候療效比較 治療組臨床痊愈0例，顯效6例，有效32例，無效4例，總有效率90.5%；對(duì)照組臨床痊愈0例，顯效0例，有效29例，無效12例，總有效率70.7%。2組中醫(yī)證候療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.27，P=0.023)，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.7安全性比較 在整個(gè)治療期間沒有發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)特殊不適反應(yīng)情況，2組患者治療期間肝、腎功能未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠與焦慮、抑郁之間的發(fā)生存在著一定的相關(guān)性。郝淑芹等[7]和劉平等[8]采用PSQI與HAMD、HAMA量表對(duì)失眠患者進(jìn)行評(píng)估，分析顯示PSQI與HAMD、 HAMA評(píng)分呈正相關(guān)，提示失眠與焦慮、抑郁的發(fā)生有一定關(guān)系，且老年人伴發(fā)焦慮、抑郁的概率較高。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為引起老年人失眠的因素不僅包括生理和心理因素，還與環(huán)境改變、自身疾病、生活習(xí)慣的變化等有著密切的關(guān)系?，F(xiàn)在還不能對(duì)其發(fā)病機(jī)制作出明確的解釋，目前的研究與假設(shè)大多圍繞睡眠-覺醒周期來開展?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為大腦中分泌的褪黑素與睡眠有所聯(lián)系[9]，近些年被證實(shí)與睡眠相關(guān)的還包括有5-羥色胺(5-HT)和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)等生物學(xué)指標(biāo)[10-11]；此外，下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)紊亂與失眠的發(fā)生可能密切相關(guān)。根據(jù)這些機(jī)制，人們?cè)谂R床上開發(fā)了治療失眠的新型藥，如褪黑素類受體激動(dòng)劑，此類藥物雖效果較好，不良反應(yīng)小，但價(jià)格昂貴，目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較少。藥物治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療和緩解失眠常用的手段，當(dāng)前常用的藥物以苯二氮類受體激動(dòng)劑(BZRAs)為主，這些藥物見效快，可以達(dá)到迅速減輕失眠病情的目的，所以臨床較為常用。但苯二氮類藥物會(huì)改變睡眠結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期服用易成癮，產(chǎn)生宿醉效應(yīng)，增加老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)斐烧J(rèn)知功能受損[12]。

中醫(yī)治療失眠早有記載，古代醫(yī)家從中總結(jié)出了十分豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)治療以從整體進(jìn)行辨證施治為基本理念。失眠在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中可以歸于“不寐病”的范疇，輕者主要表現(xiàn)為入寐困難、夜寐易醒，嚴(yán)重者甚則徹夜難寐?！峨y經(jīng)》記載：“老人血?dú)馑?，肌肉不滑，榮衛(wèi)之道澀，故晝?nèi)詹荒芫?，夜不得寐也。故知老人不得寐也。”《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》中記載：“老者氣血衰，肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，故營(yíng)氣衰少，而見衛(wèi)氣伐于內(nèi)，此晝不精，夜不瞑矣。”從這些經(jīng)典中可以得出營(yíng)衛(wèi)氣血虛衰是造成老年人不寐的首要病因，臟腑虛損，痰、瘀是導(dǎo)致老年人不寐的主要病理因素，情志因素多為誘發(fā)老年人不寐的關(guān)鍵原因[13]。

補(bǔ)腎活血湯是以經(jīng)驗(yàn)方“血府逐瘀湯”作為選方基礎(chǔ)，根據(jù)多年臨證經(jīng)驗(yàn)加減而來。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)·血府逐瘀湯所治癥目》中記載“夜不能睡，用安神養(yǎng)血藥治不效者，此方若神”。補(bǔ)腎活血方中以桃仁、紅花作為君藥，兩藥配伍使用以行破血行滯、活血祛瘀之功效；選用桃仁、紅花依據(jù)是因?yàn)榕R床上所見老年慢性失眠患者一般病程較長(zhǎng)，癥狀較重，患者處于一個(gè)長(zhǎng)期睡眠不足的狀況，根據(jù)中醫(yī)“急則治其標(biāo)”的治療原則，治療的關(guān)鍵是首先要進(jìn)行活血化瘀以改善患者所表現(xiàn)出來的血瘀證候，如眼眶晦暗、面部色斑等；藥理研究發(fā)現(xiàn)桃仁、紅花提取物具有增強(qiáng)血流流動(dòng)及抗凝等作用[14-15]。不寐的基本病機(jī)總的來說是歸于陰陽失交，老年人因年邁體虛，陰陽虧虛從而導(dǎo)致不寐，輔以仙靈脾、益智仁補(bǔ)腎助陽，生地滋陰補(bǔ)腎，陰陽同補(bǔ)以調(diào)整臟腑之間的陰陽平衡；研究發(fā)現(xiàn)仙靈脾、益智仁有抗衰老，增強(qiáng)記憶力等作用，同時(shí)仙靈脾具有增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)激素分泌的功能[16-17]。當(dāng)歸為補(bǔ)血圣藥，選用當(dāng)歸是為了防止活血化瘀過度以致的傷血；研究發(fā)現(xiàn)其提取物有改善血液流變性等作用[18]。選用枳殼、柴胡以疏肝行氣，川芎活血行氣，氣行則血行，三者既可以助君藥發(fā)揮活血化瘀的功效，又可疏肝理氣，緩解患者因長(zhǎng)期失眠引起的心煩郁悶等癥狀；藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)枳殼提取物有抑制血栓形成的作用；川芎提取物有擴(kuò)張血管、抗凝血的作用；柴胡有著一定的中樞抑制作用[19-21]。牛膝長(zhǎng)于引血下行，配伍使用亦可助君藥活血化瘀；其提取物有抗衰老、增強(qiáng)免疫功能等作用[22]。五味子、酸棗仁為安神類藥物，主要發(fā)揮寧心安神的功效，配伍使用可以緩解患者的失眠癥狀；研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁、五味子提取物可以起到抑制中樞興奮、鎮(zhèn)靜催眠的功效[23-24]。以上諸藥合用，共同起到補(bǔ)虛瀉實(shí)的作用，改善因腎虛血瘀引起的證候表現(xiàn)。

本研究從多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)補(bǔ)腎活血湯與艾司唑侖治療老年慢性失眠療效進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組短期治療可明顯降低PSQI總分、SPIEGEL評(píng)分，治療組中長(zhǎng)期治療PSQI總分、SPIEGEL評(píng)分減分更為明顯，治療4周、6周后治療組降低HAMD-17評(píng)分效果與對(duì)照組相比較優(yōu)越，治療6周后治療組降低HAMA評(píng)分的效果比對(duì)照組優(yōu)越；治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。提示艾司唑侖起效較快，但改善中醫(yī)癥狀的效果劣于補(bǔ)腎活血湯；補(bǔ)腎活血湯中長(zhǎng)期緩解患者失眠癥狀效果較好，其臨床療效與中醫(yī)證候療效均較好，且可明顯改善老年失眠患者伴有的焦慮、抑郁情緒。研究還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯有著較好的安全性，可以推薦用于治療老年慢性失眠癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。