孫運中 郭曉麗 王曉川 馬建云 沈啟明 吳彥生 張 贏

（蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院疼痛科，蘇州 215129）

帶狀皰疹 (herper zoster, HZ) 是由于水痘-帶狀皰疹病毒侵犯神經(jīng)元，以疼痛和皮疹為主要表現(xiàn)的一類疼痛科常見病[1]。而三叉神經(jīng)區(qū)域的帶狀皰疹因解剖位置特殊，帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 發(fā)生率高，治療頗為棘手，是疼痛治療領(lǐng)域的難點和熱點[2]。脈沖射頻 (pulsed radio frequency, PRF) 技術(shù)廣泛應(yīng)用于各部位PHN 的治療[3]。近年來PRF 治療頭面部帶狀皰疹急性期的研究也逐漸增多，但其中不乏療效欠佳者[4]。射頻靶點的精準(zhǔn)性是影響療效的關(guān)鍵，CT 對三叉神經(jīng)周圍影像結(jié)構(gòu)顯示清晰，配合彎針可更好的將射頻針工作端穿刺至靶點處。因此，本研究通過前瞻性隨機對照研究分析CT 引導(dǎo)下彎針法脈沖射頻對三叉神經(jīng)第I 支帶狀皰疹病人的臨床療效，旨在為PRF治療三叉神經(jīng)第I 支帶狀皰疹提供理論依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審查并同意（倫SGY201616），選取2016 年10 月至2020 年3 月間在疼痛科診斷為三叉神經(jīng)第I 支帶狀皰疹病人共46 例。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人按隨機數(shù)字表法分為藥物組和射頻組，每組23 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病在10 天內(nèi)且未經(jīng)過治療；③發(fā)病部位為單側(cè)三叉神經(jīng)第I 支；④就診時疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分> 5；⑤能夠客觀評價自身疼痛并評分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎功能不全或伴有其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾?。虎陲B內(nèi)感染、占位；③孕婦或哺乳期婦女；④患有心理精神性疾??；⑤凝血功能障礙；⑥穿刺部位有感染，或其他全身感染；⑦有其他不能配合治療的情況。

2.治療方法

（1）藥物組：常規(guī)口服泛昔洛韋抗病毒治療，每次0.25 g，每日3 次，連用7 日；口服甲鈷胺片，每次500 mg，每日3 次，連用30 天；口服加巴噴丁900～1800 mg，首日服用300 mg，睡前服用，第2 日逐漸加量至300 mg，每日2 次，第3 日增至每日3 次，此后根據(jù)病人疼痛程度加量，如病人出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)，則降低劑量至不良反應(yīng)消失，最多不超過每日1800 mg；口服鹽酸曲馬多膠囊，每日1 次，根據(jù)疼痛程度調(diào)整劑量，每日不超過400 mg。

（2）射頻組：藥物治療同藥物組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合CT 引導(dǎo)下彎針法選擇性三叉神經(jīng)第I 支脈沖射頻治療，操作方法如下：病人取仰臥位，胸部墊薄枕，體表穿刺點選在病人口角外2～3 cm 處，并在該處做好標(biāo)記。穿刺點周圍皮膚常規(guī)消毒鋪巾單，先用1%利多卡因?qū)植科つw及深部組織進行麻醉，將18G 射頻穿刺針在距離針頭10 mm 處折成與針體約15°彎角，進針針體方向朝眼眶下緣方向，與冠狀位成15°～20°角，行CT 薄層掃描，掃描層后1 mm、層距2 mm，在CT 引導(dǎo)下穿刺至卵圓孔，CT 掃描確認(rèn)針尖在卵圓孔口內(nèi)（見圖1），回抽無腦脊液、血液、氣體等異常情況，行50 Hz 感覺神經(jīng)及2 Hz 運動神經(jīng)測試（美國Baylis 射頻儀），通過轉(zhuǎn)動穿刺針針體調(diào)整針尖角度并以0.5 V 以內(nèi)誘發(fā)出第I 支配區(qū)域麻木及跳動，確認(rèn)穿刺針位置，回抽無血無液后注入2%利多卡因1 ml，射頻儀切換至脈沖射頻模式以 42℃ 20 ms 2 Hz 300 s 參數(shù)進行脈沖射頻治療，術(shù)畢拔針。

圖1 三叉神經(jīng)節(jié)第I 支（白色箭頭）

3. 觀察指標(biāo)與療效評定

（1）疼痛強度評定：采用VAS 評分評定病人疼痛程度，0 代表無痛，3 分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4～6 分：病人疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：病人有較強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲睡眠。分別評定病人治療前1 天和治療后1 周、2 周、4 周、12 周的疼痛程度。

（2）睡眠質(zhì)量評定：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI) 評分來評定睡眠質(zhì)量情況，其由7 個成分按0～3 分計分，累計相加得總分，總分范圍為0～21 分。得分越高代表睡眠質(zhì)量越差。分別在治療前1 天和治療后1 周、2 周、4 周、12 周進行睡眠質(zhì)量評估。

（3）血清白介素-6 (interleukin 6, IL-6) 水平：分別于治療前1 天和治療后1 周、2 周、4 周、12周清晨采集空腹外周靜脈血送至蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院檢驗科測定血清IL-6 濃度。

（4）PHN 的判斷與發(fā)生率：治療30 天后VAS評分> 3，即判定為PHN，PHN 發(fā)生率 = PHN 發(fā)生人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

（5）安全性評估：觀察并記錄期間病人不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，采用重復(fù)測量方差分析進行檢驗，計數(shù)資料采用頻數(shù)表示，采用卡方檢驗進行檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson 分析方法，P< 0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

兩組病人在12 周隨訪期內(nèi)，藥物組有3 例病人分別在治療2 周、6 周、7 周因療效欠佳退出研究，接受其他治療，射頻組病人無失訪，最終43名病人完成本研究。兩組病人根據(jù)淺感覺檢查結(jié)果，分為激惹型、麻痹型和混合型，其中藥物組激惹型12 例，麻痹型6 例，混合型2 例；射頻組激惹型14 例，麻痹型6 例，混合型3 例。兩組病人病程、年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05，見表1）。

表1 兩組病人一般臨床資料比較(±SD)

表1 兩組病人一般臨床資料比較(±SD)

藥物組(n = 20) 射頻組(n = 23)男/女（例） 9/11 11/12年齡（歲） 66.8±13.1 67.2±12.9病程（天） 5.9±1.5 5.8±1.6 VAS 評分 8.0±1.0 8.3±1.1 PSQI 評分 18.4±2.2 18.1±2.5 IL-6 水平 (pg/ml) 11.5±2.7 11.6±2.4

2.兩組病人VAS 和PQSI 評分比較

兩組病人VAS 和PQSI 評分在治療前1 天相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療后1 周、2 周、4 周、12 周射頻組病人VAS 和PQSI 評分均低于藥物組（P< 0.05，見圖2、3）。

圖2 兩組病人VAS 評分比較(±SD)

圖3 兩組病人 PSQI 評分比較(±SD)

3.兩組病人IL-6 水平

兩組病人IL-6 水平在治療前1 天相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，射頻組在治療后1 周、2 周、4 周、12 周射頻組病人血清IL-6 水平高于藥物組（P< 0.05，見圖4），治療前病人VAS 評分與其IL-6 水平呈相關(guān)性（r= 0.464,P< 0.05，見圖5）。

圖4 兩組病人血清IL-6 測量值比較(±SD)

圖5 VAS 評分與IL-6 相關(guān)性散點圖

4.兩組病人PHN 發(fā)生率比較

經(jīng)治療30 天后，藥物組8 人出現(xiàn)PHN，其中激惹型5 人，麻痹型2 人，混合型1 人，射頻組3人出現(xiàn)PHN，其中激惹型2 人，麻痹型1 人。12周后藥物組6 人仍有疼痛，其中激惹型4 人，麻痹型1 人，混合型1 人，射頻組2 人仍有疼痛，2 人均為激惹型（見表2）。

表2 兩組病人PHN 發(fā)生率(%)

通過統(tǒng)計在兩組病人皮膚緊縮感、癢、灼熱感的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，兩組病人在12 周后所有伴隨癥狀均有改善，射頻組改善更明顯（見表3）。

表3 兩組病人伴隨癥狀情況

5.兩組不良反應(yīng)及安全性評價

射頻組病人2 例病人出現(xiàn)局部顏面部腫脹，均在術(shù)后3～5 天消失，各組均無顱內(nèi)感染、視力異常、咀嚼肌肌力下降等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

討 論

三叉神經(jīng)區(qū)帶狀皰疹發(fā)生率僅次于胸段，其中以第I 支（眼支）發(fā)生率最高。隨著病毒在三叉神經(jīng)節(jié)活化復(fù)制，三叉神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)炎癥、出血，嚴(yán)重甚至壞死，造成神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，影響了病人的生活質(zhì)量[5]。而PHN 作為帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床治療手段雖然眾多，但尚無特異性的治療方案，且其具體發(fā)病機制尚不明確，盡早的干預(yù)治療是預(yù)防后遺神經(jīng)痛發(fā)生的關(guān)鍵，射頻技術(shù)在帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療中應(yīng)用廣泛[6]。近年來有越來越多的證據(jù)表明，帶狀皰疹急性期盡早進行神經(jīng)的脈沖射頻治療可以有效緩解疼痛，預(yù)防后遺神經(jīng)痛的發(fā)生[7]，本研究旨在通過對三叉神經(jīng)第I 支病人行脈沖射頻治療來減少PHN 的發(fā)生，并將此方法推廣應(yīng)用。

三叉神經(jīng)屬于顱神經(jīng)的一支，臨床常經(jīng)卵圓孔入路行三叉神經(jīng)第I 支射頻治療，但三叉神經(jīng)第I支射頻選擇性高，而射頻靶點位置直接影響到脈沖射頻療效，想要精準(zhǔn)的穿刺到靶點難度較大，對手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗技術(shù)要求較高[8]。本研究團隊在既往三叉神經(jīng)射頻穿刺經(jīng)驗基礎(chǔ)上，總結(jié)出CT 引導(dǎo)下的彎針法脈沖射頻技術(shù)。在CT 影像下根據(jù)射頻針與卵圓孔的位置關(guān)系，僅需調(diào)整彎針方向，即可避開遮擋的骨質(zhì)，微調(diào)穿刺路徑，減少了反復(fù)穿刺帶來的周圍神經(jīng)及血管損傷。當(dāng)針尖到達卵圓孔內(nèi)，行感覺測試，通過調(diào)整彎針方向微調(diào)工作端作用范圍，精準(zhǔn)的找到三叉神經(jīng)第I 支神經(jīng)后進行脈沖射頻治療。本研究中23 例病人均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，僅2 例病人顏面部出現(xiàn)局部腫脹，均在術(shù)后3～5天消失。

帶狀皰疹病人疼痛劇烈，影響睡眠，降低了生活質(zhì)量。如疼痛長期存在，出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛，病人更是常伴有焦慮抑郁情緒，嚴(yán)重者出現(xiàn)自殺傾向[9]。因此我們將緩解疼痛和減少后遺神經(jīng)痛的發(fā)生作為治療的首要目標(biāo)。本研究顯示射頻組病人癥狀及睡眠改善、后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率優(yōu)于藥物組，其中值得肯定的是，射頻組病人疼痛和睡眠在術(shù)后第1 周就得到了很好的控制和緩解，提高了病人的生活質(zhì)量。帶狀皰疹病人常出現(xiàn)一些皮膚緊縮、癢、灼熱感等伴隨癥狀影響生活質(zhì)量，本研究兩組病人，伴隨癥狀均有改善，而射頻組改善更明顯?？梢娕R床上應(yīng)在常規(guī)應(yīng)用藥物治療的基礎(chǔ)上，可盡早的配合脈沖射頻治療，以提高病人生活質(zhì)量，減少PHN 發(fā)生率。

射頻治療分為連續(xù)射頻和脈沖射頻模式，脈沖射頻是在神經(jīng)組織周圍產(chǎn)生20 ms 的持續(xù)電流，隨后一個480 ms 的間歇使針尖周圍產(chǎn)生的熱量擴散，溫度不超過42℃，避免損傷神經(jīng)[10]。本研究應(yīng)用射頻脈沖模式，取得了較好的療效，其可能的作用機制如下：PRF 對神經(jīng)的組織細胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在對大鼠背根節(jié)進行PRF 治療后，其背根節(jié)組織并未發(fā)生明顯的形態(tài)學(xué)和病理變化，這說明了PRF 的安全性，同時也說明其并不是依靠熱效應(yīng)來減輕疼痛的[11]。而另一項對家兔背根節(jié)PRF 的研究得到了與上述研究同樣的結(jié)果，但通過電子顯微鏡觀察背根節(jié)細胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)背根節(jié)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增大，空泡數(shù)量增加，可推測PRF 的療效可能通過細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)來產(chǎn)生[12]。而進一步對PRF 機制的分子生物學(xué)研究主要包括以下幾個方面：①PRF 可以促進內(nèi)源性阿片肽的前體mRNA 和相應(yīng)阿片肽的表達，激活內(nèi)源性阿片肽通路起到鎮(zhèn)痛作用；②PRF可調(diào)控TNF-α、IL-1β 及IL-6 等神經(jīng)炎癥因子的表達來達到鎮(zhèn)痛作用[11]。

IL-6 作為體內(nèi)重要的炎癥因子，HZ 急性期主要由淋巴細胞分泌表達[13]。低水平的IL-6 可起到神經(jīng)保護作用，而IL-6 濃度過高則會對神經(jīng)產(chǎn)生損傷，研究表明其參與了慢性疼痛的產(chǎn)生[14]。本研究結(jié)果顯示兩組病人治療后IL-6 的水平均明顯下降，射頻組下降的更為明顯，而發(fā)生PHN 病人的IL-6水平比無PHN 的病人高。這些研究結(jié)果提示，IL-6血清水平與HZ 神經(jīng)損傷有一定相關(guān)性，可作為評估病人病情和預(yù)后的參考。而IL-6 在PHN 發(fā)生發(fā)展的具體機制尚不完全明確，是本課題組下一步深入研究的方向。

HZ 臨床上通常根據(jù)損傷的神經(jīng)纖維不同分為激惹型、麻痹型、混合型、無激惹型四個亞型。其中麻痹型病人最為常見，無激惹、麻痹型最少見[15]，兩組病人發(fā)生PHN 中激惹型的病人最多，但由于本研究所納入的樣本數(shù)較少，可能并不能真實地反應(yīng)出射頻對不同亞型的療效。同時PRF 除了射頻靶點位置外，射頻頻率、電壓、時長、治療次數(shù)都會影響臨床療效，這些參數(shù)的個體化選擇也是下一步提高射頻療效的優(yōu)化方向，今后仍需進一步行大樣本、多中心的隨機對照研究來進行機制探索和療效觀察。

綜上所述，CT 引導(dǎo)下彎針法脈沖射頻對治療三叉神經(jīng)第I 支帶狀皰疹神經(jīng)痛療效確切，緩解疼痛同時可減少PHN 的發(fā)生率，且安全可靠，值得臨床推廣。IL-6 血清水平與HZ 神經(jīng)損傷程度呈正相關(guān)，臨床檢測可作為病人病情評估的重要指標(biāo)。