阿卜杜合力力·艾尼，巨嘯晨，孫榮鑫

(新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外一科，新疆 烏魯木齊 830002)

深靜脈血栓栓塞癥(deep venous thromboembolism，DVT)是骨科圍手術(shù)期發(fā)病率較高的并發(fā)癥，由于可繼發(fā)致命性的肺栓塞和遠期下肢深靜脈功能不全，是骨科大手術(shù)后圍手術(shù)期非預期死亡的主要因素之一，被認為是骨科術(shù)后嚴重的并發(fā)癥[1]。自2009年《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預防指南》推廣基本預防、物理預防、藥物預防以來，臨床上顯著地降低了人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)手術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率[2]。但是在臨床上抗凝治療后發(fā)現(xiàn)，部分患者仍出現(xiàn)DVT，甚至發(fā)生肺栓塞，同時部分患者因大量出血而需要輸血治療[2-3]。因此在骨科大手術(shù)中抗凝治療后，特別是TKA術(shù)后使用一種有效的抗凝治療監(jiān)測手段，做到精準抗凝，避免抗凝不足帶來的DVT風險以及抗凝過量引起的出血事件是非常必要的。國外的眾多文獻及研究表明[4-8]，血漿抗Xa因子活性水平被認為是目前有效監(jiān)測低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療效果的實驗室指標，并且在心血管、血液透析、體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等領(lǐng)域廣泛運用，骨科方面研究較少。本文通過一項前瞻性研究，選取新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外一科自2019年11月至2020年6月，因膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎行單側(cè)TKA的患者74例，按隨機化數(shù)字原理隨機分為試驗組和對照組，試驗組予以監(jiān)測抗Xa因子活性，并且使抗Xa因子的活性維持在0.3～0.7 IU/mL，對照組給予傳統(tǒng)凝血指標檢測，探討兩組之間出血及下肢靜脈血栓發(fā)生率的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 單側(cè)TKA的患者74例，其中男19例，女55例；年齡56～80歲，平均(68.5±7.5)歲。隨機分為試驗組和對照組，每組37例。兩組患者術(shù)前年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前抗凝血酶Ⅲ(antithrombin，ATⅢ)水平、術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、術(shù)前活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、術(shù)前D-二聚體(D-dimer，D-Di)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)依據(jù)臨床及影像學表現(xiàn)診斷為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，Kellgren-Lawrence(K-L)分級≥Ⅲ級，膝關(guān)節(jié)疼痛或功能減退，嚴重影響日常生活，且保守治療無效初次行單側(cè)TKA；(2)術(shù)前凝血功能正常，ATⅢ活性80%～120%；(3)術(shù)前血小板計數(shù)、血紅蛋白正常；(4)術(shù)前無下肢血管疾病及靜脈血栓；(5)肝腎功能正常；(6)對抗凝藥物無禁忌證；(7)年齡55～80歲，體重50～69 kg；(8)同意參與本項研究，簽署知情同意書。排除標準：(1)有嚴重心肺疾病、心血管栓塞，存在重癥腫瘤、感染、活動性結(jié)核；(2)抗凝禁忌證、肝腎功能異常；(3)對LMWH過敏、凝血功能異常的患者；(4)因其他疾病正在接受抗凝治療患者；(5)手術(shù)時間超過90 min患者；(6)因患者要求或其他原因行全身麻醉患者；(7)術(shù)后因出現(xiàn)嚴重貧血(Hb<70 g/L)而輸血治療的患者。

1.3 方法 兩組手術(shù)均由同一主刀醫(yī)師、手術(shù)團隊操作，麻醉方式采用蛛網(wǎng)膜下腔-硬膜外聯(lián)合麻醉結(jié)合靜脈鎮(zhèn)靜。術(shù)中使用大腿根部氣囊止血帶，壓力設置為35～40 kPa。手術(shù)方式均采用標準膝前正中切口，內(nèi)側(cè)髕旁入路。沿髕骨韌帶內(nèi)側(cè)逐層切開深筋膜及關(guān)節(jié)囊，修剪髕骨緣后將髕骨翻向外側(cè)，充分暴露膝關(guān)節(jié)，切除前后交叉韌帶半月板，充分松解膝關(guān)節(jié)軟組織。采用脛骨髓外、股骨髓內(nèi)定位并截骨，間隙平衡技術(shù)行股骨四合一截骨和屈伸間隙平衡，安置骨水泥型膝關(guān)節(jié)假體，患者均未置換髕骨。使用驅(qū)血帶時間60～90 min，患者術(shù)前半小時氨甲環(huán)酸靜脈滴注(1 g氨甲環(huán)酸+100 mL 0.9%氯化鈉注射液)。術(shù)后未留置引流管，彈力繃帶加壓包扎。術(shù)后兩組患者常規(guī)予以雙下肢間歇充氣加壓治療40 min，2次/日。術(shù)后第2天兩組患者在同一位康復醫(yī)師的指導下下床，以同樣的方式進行術(shù)后康復訓練。對照組術(shù)后12 h后給予LMWH 4 250 IU皮下注射，于術(shù)后第2天開始常規(guī)給予LMWH 4 250 IU 1次/日皮下注射抗凝治療。試驗組術(shù)后12 h給予LMWH 4 250 IU皮下注射，并予以監(jiān)測抗Xa因子活性，根據(jù)抗Xa因子活性結(jié)果調(diào)整LMWH劑量，使抗Xa因子活性維持在0.3～0.7 U/mL。

1.4 抗Xa因子活性測定方法 試驗組患者術(shù)后12 h予以LWMH 4 250 IU皮下注射后4 h，采外周靜脈血2 mL，監(jiān)測方法采用發(fā)色底物法。血樣使用0.109 mmol/L枸櫞酸鈉以1：9抗凝，在30 min內(nèi)以3 000 r/min離心15 min，取血漿盛于1.5 mL的EP管中。LMWH監(jiān)測試劑盒由德國Dade.Behring公司生產(chǎn)，測定儀器為全自動血凝儀CS.5100(日本SYSMEX公司)。

1.5 觀察指標 (1)記錄兩組術(shù)前APTT、D-Di、Hb、ATⅢ值。(2)兩組術(shù)后第1天、第6天、第11天記錄APTT、D-Di、Hb、皮下出血面積，完善雙下肢靜脈彩超判斷有無靜脈血栓；試驗組記錄抗Xa因子活性，并且根據(jù)抗Xa因子活性調(diào)整LMWH劑量，于次日同一時間監(jiān)測抗Xa因子活性。(3)下肢血管彩超：由我院同一彩超醫(yī)師完成。(4)皮下出血面積：燒傷手掌面積估算法(以患者自己的一只手手指并攏時的面積為體表面積的1%)。

2 結(jié) 果

整個研究過程中未發(fā)生肺栓塞及因大量出血而輸血的病例。術(shù)后第1天兩組Hb與術(shù)前Hb差值、皮下出血面積、下肢靜脈血栓發(fā)生率、APTT、D-Di比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。術(shù)后第6天兩組之間Hb與術(shù)前Hb差值、皮下出血面積比較，試驗組小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。雙下肢血管彩超提示下肢靜脈血栓發(fā)生率試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組APTT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組D-Di比較，試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。術(shù)后第11天兩組Hb與術(shù)前Hb差值、皮下出血面積比較，試驗組小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組雙下肢血管彩超提示發(fā)生血栓患者數(shù)試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組APTT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組D-Di比較，試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

表2 術(shù)后第1天兩組觀察指標比較

表3 術(shù)后第6天兩組觀察指標比較

表4 術(shù)后第11天兩組觀察指標比較

3 討 論

TKA手術(shù)能有效地治療多種膝關(guān)節(jié)終末病變引起的關(guān)節(jié)疼痛和畸形，目前在臨床中廣泛開展。DVT是TKA術(shù)后常見并發(fā)癥[9]，而LMWH作為選擇性抗Xa因子抑制劑，使用方便、抗凝血作用強，生物利用度高達90%，抑制血小板功能低，不會誘導血小板聚集，作用起效快，血藥濃度維持時間長，有效地降低了TKA術(shù)后DVT的發(fā)生率[10]，在臨床上廣泛應用于骨科大手術(shù)預防血栓治療中[11]。在LMWH抗凝、預防血栓治療中，部分觀點認為給藥后出血風險小，無需進行常規(guī)實驗室檢測[12]。但是有研究指出，血漿中的ATⅢ水平可影響肝素的抗凝效果[13-14]，當ATⅢ正常血漿水平為80%～120%時，肝素有抗凝效果；當ATⅢ<70%時，肝素效果減低；當ATⅢ<50%時，肝素效果明顯減低；當ATⅢ<30%時，肝素幾乎失去抗凝效果。說明在接受LMWH抗凝治療的患者中必須得檢測ATⅢ活性，ATⅢ缺乏或者活性降低患者加大LMWH劑量也不能達到效果，反而可能會增加出血及DVT的風險。在臨床上TKA術(shù)后應用LMWH抗凝預防血栓治療當中發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者給予LMWH抗凝治療后依然出現(xiàn)DVT[15]，以及部分患者因出血[2-3]需要輸血治療。所以臨床上給予LMWH抗凝、預防血栓治療中有效地檢測可降低出血及DVT發(fā)生率，提高醫(yī)療安全性。

臨床上給予LMWH抗凝、預防血栓治療中常用的監(jiān)測指標有APTT、D-Di、抗Xa因子活性監(jiān)測等[16]。APTT測量內(nèi)源性凝血途徑的功能，最初是作為LWMH治療中主要監(jiān)測指標，目標范圍是基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍。隨著研究的不斷深入，許多變量影響APTT結(jié)果，包括預分析(樣品收集和處理)、分析(試劑和儀器)和生物因素(凝血因子水平)[17]，加上患者自身年齡、血液稀釋、血小板減少、凝血功能異常、系統(tǒng)性疾病等因素對APTT的干擾，逐漸放棄了這一檢測標準。D-Di作為纖維蛋白降解的產(chǎn)物，D-Di聚體水平升高表明正在進行的血栓形成中的纖維蛋白形成和溶解過程[18]。目前通過動態(tài)監(jiān)測D-Di，認為術(shù)后D-Di升高有發(fā)生血栓的可能，對血栓性疾病有早期診斷價值[19]。然而，D-Di測定靈敏度高但特異性低，臨床上假陽性率高，為了排除D-Di升高后的疑似靜脈血栓，增加了不必要的臨床檢查[20]，增加了患者的經(jīng)濟負擔，因此阻礙了它的實用性[21]。國外眾多文獻表明，在使用LMWH時監(jiān)測抗Xa因子活性水平是評估LMWH抗凝效果的重要指標[4-8]，并且給出最佳目標范圍0.3～0.7 IU/mL[18，22]。

本研究以術(shù)前ATⅢ活血水平為80%～120%患者作為研究對象，試驗組根據(jù)抗Xa因子活性結(jié)果調(diào)整LMWH劑量，并使得抗Xa因子活性維持在0.3～0.7IU/mL，對照組予以常規(guī)抗凝監(jiān)測進行臨床研究，結(jié)果顯示：兩組中APTT均延長，但兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，檢測結(jié)果均低于1.5倍參考值的上限。兩組術(shù)后第1天皮下出血面積、血紅蛋白變化等無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而試驗組中抗Xa因子活性已落在0.3～0.7IU/mL，第6天、第11天血紅蛋白的下降程度、皮下出血面積試驗組較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結(jié)果提示在ATⅢ活血水平為80%～120%時，根據(jù)抗Xa因子活性監(jiān)測結(jié)果調(diào)整LMWH劑量，可有效地降低TKA術(shù)后出血量，降低術(shù)后輸血及輸血相關(guān)的風險?？筙a因子活性不受年齡、凝血功能障礙的影響，可以提高治療檢測的準確性[22-23]。Kessal等[24]認為LMHW與Xa因子活性相關(guān)性優(yōu)于APTT，因此LMHW抗凝、預防血栓治療時抗Xa因子監(jiān)測比APTT檢測實驗次數(shù)更少、劑量變化更少、得到治療性抗凝的時間更短[25]，可減少出血不良事件[26]，與本研究結(jié)果相符合。術(shù)后兩組患者D-Di較術(shù)前均明顯升高，提示手術(shù)創(chuàng)傷等可引起D-Di升高，術(shù)后第1天兩組之間D-Di、下肢靜脈血栓發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后第6天、第11天兩組D-Di、下肢靜脈血栓發(fā)生率比較，試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果表明D-Di在預測DVT方面精確度不夠[27]。若D-Di作為DVT監(jiān)測指標時，通常需要多次行下肢靜脈彩超、下肢靜脈血管造影等檢查進一步明確排除血栓，不僅降低患者對于TKA手術(shù)效果的滿意度，還會增加經(jīng)濟負擔，根據(jù)抗Xa因子活性調(diào)整LMWH劑量之后，更有效地降低D-Di，取得較好靜脈血栓預防效果，還可減輕患者的經(jīng)濟負擔。

在TKA術(shù)后使用LMWH抗凝治療時，術(shù)前予以ATⅢ活性檢測，抗凝過程中根據(jù)監(jiān)測抗Xa因子活性調(diào)整LMWH劑量，能有效地降低術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率及出血風險，可減少術(shù)后多次檢測血栓相關(guān)性指標，提高質(zhì)量安全性，降低醫(yī)療費用，節(jié)省醫(yī)療資源，進一步提高患者滿意度。本研究缺點：本研究樣本量較小，需要擴大樣本量進行更多的臨床試驗來證實它的有效性和安全性；本研究未設立ATⅢ水平相關(guān)對照，未能充分揭示ATⅢ在LMWH應用過程中的重要性。