楊永銳，李海雯，趙智蓉，王 璐，賈 婷，董志堅(jiān)，李曉非，陸霓虹

（昆明市第三人民醫(yī)院肝病科，云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是引起病毒性丙型肝炎的病毒，艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種可控制的慢性傳染病，HCV與HIV傳播具有極為相似的傳播途徑，其傳播途徑主要為性傳播、母嬰傳播及血液傳播。截止2019年，我國約有1 000萬例丙肝患者[1]，發(fā)病率為12.834/10萬[2]；我國現(xiàn)存活HIV/AIDS者104.5萬例[3]，發(fā)病率為 10.72/10萬[4]。云南省是連接?xùn)|南亞重要的交通樞紐，人口流行性大、販毒吸毒的人數(shù)較多，使丙肝和HIV在高危人群中傳播，云南約有95.58萬例丙肝[5]，發(fā)病率為32.80/10萬[6]，云南約現(xiàn)存活HIV/AIDS者13萬例，發(fā)病率為0.39/10萬[7]，云南的HIV/HCV患者共感率約為35.83%[8]，故艾滋病和丙肝已成為急需解決的全球性重大公共衛(wèi)生問題。

隨著臨床對(duì)于HCV和HIV治療的研究不斷深入，兩種病毒的抗病毒治療方案亦在不斷地變化，其總體趨勢主要是盡可能選用聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，主要聯(lián)合給藥的目的為提高治療依從性及減少服藥藥片數(shù)[9]。對(duì)于HCV治療而言，索磷布韋維帕他韋是直接抗病毒藥物（DAAs），索磷布韋對(duì)于1-6型丙肝患者均有很好的療效，維帕他韋增強(qiáng)了抗病毒的作用和藥物的耐藥屏障較低[10]。自2018年上市以來，索磷布韋維帕他韋使用到丙肝各基因型的抗病毒治療中，國外使用較早，但在中國使用時(shí)間較短，尤其是云南地區(qū)，缺乏臨床相關(guān)治療數(shù)據(jù)。對(duì)于HIV治療而言，新藥物艾考恩丙替片已經(jīng)成為目前進(jìn)行抗艾滋病抗病毒治療的首選藥物。

本研究旨在觀察索磷布韋維帕他韋對(duì)初治的慢性肝炎患者和代償期肝硬化患者以及HCV/HIV患者的療效和安全性，為丙型肝炎臨床治療提供一定的參考依據(jù)，尤其對(duì)云南地區(qū)治療數(shù)據(jù)是一個(gè)補(bǔ)充和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象來源于2018年6月至2020年6月就診于云南省昆明市第三人民醫(yī)院肝病科門診及住院的475例慢性丙型肝炎、丙型肝炎代償期肝硬化（既往無失代償肝硬化的表現(xiàn)）和HCV/HIV感染的患者。將研究對(duì)象分為基因1（GT1）型82例（單純HCV 75例，HCV/HIV 7例）、GT2型97例、GT3型203例（單純HCV 165例，HCV/HIV 38例）、GT6型93例（單純HCV 82例，HCV/HIV 11例）。所有患者在治療前都簽署了知情同意書，本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中國艾滋病診療指南》（2018版）中對(duì)于艾滋病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為感染HIV病毒的患者[3]；根據(jù)《丙型肝炎防治指南》（2019版）中對(duì)于丙型肝炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為慢性丙肝患者或代償期肝硬化患者[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡18～60歲；（2）依從性好；（3）HCV感染超過6個(gè)月，或者6個(gè)月以前有流行病學(xué)史；（4）HCV-RNA 定量檢測＞15 IU/mL；（5）HIV-1/2抗體檢測為陽性患者[3]；（6）CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 個(gè)/μL；（7）慢性丙肝患者或代償期肝硬化患者[1]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）甲肝、丁肝、戊肝病毒性肝炎感染；（2）血紅蛋白低于120 g/L患者；（3）肝硬化失代償期患者；（4）重癥精神病患者；（5）處于懷孕和哺乳期患者；（6）合并自身免疫性肝病或肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸唬?）合并患有嚴(yán)重的高血壓、心臟病、心肌梗塞或急性腦梗死等心血管疾病患者；（8）對(duì)研究藥物過敏的患者；（9）惡性腫瘤患者。

1.5 治療藥物及方法

GT3型患者使用索磷布韋維帕他韋聯(lián)用利巴韋林抗病毒治療，其他基因型單用索磷布韋維帕他韋治療；HCV/HIV合并感染患者原先使用依法韋倫、依曲韋林、奈韋拉平抗病毒治療的患者，治療前替換成多替拉韋鈉片或者換用艾考恩丙替片治療，丙肝治療結(jié)束后，根據(jù)患者自身情況和意愿，繼續(xù)使用多替拉韋鈉片或者換用艾考恩丙替片抗病毒治療，也可以使用原有治療藥物病毒治療。其中，索磷布韋維帕他韋（生產(chǎn)企業(yè)：Gilead Sciences Ireland UC，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20180024），劑量：400 mg/100 mg，用法：每日一片，每次口服一片，隨食物或不隨食物服用。利巴韋林（生產(chǎn)企業(yè)：浙江省浙北藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字 H10 940109；批號(hào)：2013120123）體重 ＜75 kg者，1 000 mg/d；體重≥75 kg者1 200 mg/d。艾考恩丙替片（生產(chǎn)企業(yè)：Gilead Sciences Ireland UC，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20180043），劑量：150 mg艾維雷韋，150 mg 考比司他，200 mg 恩曲他濱和10 mg丙酚替諾福韋，用法：每日1次，每次1片，隨食物服用。多替拉韋鈉片（生產(chǎn)企業(yè)：GlaxoSmithKline，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20150683），劑量：50 mg（以多替拉韋計(jì)），用法：口服，每日1次。

1.6 療效觀察

患者在治療前檢測HCV基因分型（基因1-6型患者），觀察基線、治療4周、12周及停藥后隨訪12周的HCV-RNA水平和SVR率，觀察生化學(xué)指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、ALB、GGT）指標(biāo)變化，肝臟瞬時(shí)彈性值的變化和治療期間的不良反應(yīng)。

1.7 樣本檢測

丙型肝炎基因分型。采用賽默飛世爾科技有限公司3500XL基因分析儀，丙肝基因分型檢測試劑盒購自中山大學(xué)達(dá)安基因公司。

丙型肝炎病毒核酸定量檢測（HCV-RNA）。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測，操作儀器型號(hào)為CFX96，丙肝病毒核酸定量檢測試劑盒購自西安天隆公司。

HIV-RNA定量檢測。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測，操作儀器型號(hào)為Steponeplus，人類免疫缺陷病毒-I型核酸定量試劑盒購自中山大學(xué)達(dá)安基因公司。

生化指標(biāo)檢測。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測，儀器為美國貝克曼Au5400，操作試劑選用日本和光谷丙轉(zhuǎn)氨酶測定試劑盒和谷草轉(zhuǎn)氨酶測定試劑盒。

肝纖維化檢測（Fibroscan）。采用法國愛科森公司生產(chǎn)Fibroscan 502超聲診斷儀。

以上操作嚴(yán)格按照說明書及判斷結(jié)果，均在有效期內(nèi)使用。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)和重復(fù)測量方差分析；未服從正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位間距）：M（P25，P75）描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)Friedman檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）：n（%）描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

入組的475例丙肝患者的分組情況和一般情況（年齡、性別）和生化學(xué)指標(biāo)（AST、ALT、TBIL、ALB、GGT）各變量之間的特征，見表1。

表1 丙肝患者的基線特征[/n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of hepatitis C patients[/n（%）]

表1 丙肝患者的基線特征[/n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of hepatitis C patients[/n（%）]

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答

在419例單純HCV患者抗病毒過程中，在停藥隨訪12周時(shí)患者獲得SVR12為97.85%，P=0.870；在56例HCV/HIV合并感染患者抗病毒治療中，抗病毒治療12周后停藥隨訪12周時(shí)患者獲得的SVR124為85.71%，P=0.862，見表2。

表2 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型病毒學(xué)載量情況[n（%）]Tab.2 Comparison of the efficacy of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of different genotypes of HCV and HCV patients with HCV and HCV/HIV co-infection [n（%）]

2.3 生化學(xué)應(yīng)答

在419例單純HCV患者和56例HCV/HIV合并感染患者抗病毒治療12周后，AST、ALT、ALB、GGT等生化學(xué)指標(biāo)在治療后較治療前均有所改善。說明索磷布韋維帕他韋在抗病毒治療同時(shí)也能改善肝功能，見表3～表7。

表3 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的AST生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.3 Comparison of the AST biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表3 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的AST生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.3 Comparison of the AST biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表4 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALT生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.4 Comparison of the ALT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表4 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALT生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.4 Comparison of the ALT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表5 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的TBIL生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.5 Comparison of the TBIL biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表5 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的TBIL生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.5 Comparison of the TBIL biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表6 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALB生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.6 Comparison of the ALB biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表6 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALB生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.6 Comparison of the ALB biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表7 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的GGT生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.7 Comparison of the GGT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表7 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的GGT生化學(xué)應(yīng)答比較（n=475，）Tab.7 Comparison of the GGT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

2.4 FibroScan值

根據(jù)單純HCV患者FibroScan值數(shù)據(jù)顯示，單純HCV患者和HCV/HIV患者治療后的FibroScan值較治療前顯著下降（P＜0.05），肝纖維化明顯改善，見表8。

表8 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者治療前后FibroScan值比較（n=475，）Tab.8 Comparison of FibroScan value before and after treatment with sofosbuvir and vipatavir in HCV and HCV/HIV patients（n=475，）

表8 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者治療前后FibroScan值比較（n=475，）Tab.8 Comparison of FibroScan value before and after treatment with sofosbuvir and vipatavir in HCV and HCV/HIV patients（n=475，）

*P＜0.05。

2.5 藥物安全性與不良反應(yīng)

在服藥期間GT1型組2例乏力；GT2型組5例乏力、1例頭暈；GT3型組23例乏力，11例頭痛，7例頭暈，2例總膽紅素升高，1例皮膚瘙癢，1例腹痛、腹瀉，1例輕微溶血，出現(xiàn)的不良反應(yīng)考慮為利巴韋林藥物的副作用所致，患者可耐受，予繼續(xù)抗病毒治療，癥狀均在治療2周內(nèi)有所緩解或?qū)ΠY治療后癥狀消失；GT6型組7例乏力，2例頭痛，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕，癥狀自行緩解，不影響丙肝抗病毒治療。將4組的不良反應(yīng)做χ2檢驗(yàn)，χ2=29.163，P=0.001，4組之間不良反應(yīng)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，也是HIV/HCV合并共感染患者死亡的主要原因之一[11]。HCV感染會(huì)加速HIV自然進(jìn)程，并影響艾滋病抗病毒治療的反應(yīng)和耐受性[12]。HIV感染與慢性丙型肝炎相互影響，及早有效治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于HIV/HCV 合并感染患者，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/μL時(shí)，先啟動(dòng)HAART治療，免疫功能恢復(fù)到一定程度后，再啟動(dòng)抗HCV治療；對(duì)于HCV/HBV/HIV的共感者，要先啟動(dòng)包含抗HBV活性的HAART治療，穩(wěn)定后再啟動(dòng)抗HCV治療。

云南省慢性丙肝感染率高于全國的平均水平[5]，全國的基因型以GT1b型為主[1,13]，云南的基因型以GT3型為主[14]。在本研究中，一共有475例患者，GT3型患者為203例，占42.74%，該數(shù)據(jù)與云南省丙肝流行趨勢一致[5]。而GT3型在抗病毒治療方面，SVR12也是低于其他型別，原因在于94% GT3型患者攜帶兩種NS5A RAS（Q/A30K、L31M），其中，基線耐藥相關(guān)置換（resistance associated subsitution，RAS）與HCV感染者未獲得SVR或者與停藥后復(fù)發(fā)密切相關(guān)[10,15]，而其他型別只攜帶一種NS5A RAS。根據(jù)一項(xiàng)中國Ⅲ期的臨床研究：GT1型（82/82）、GT2型（61/61）、GT6型（62/62）的患者SVR12率為100%，GT3型（49/59）患者SVR12率為83%[10]。而在本研究中，GT1型的SVR12率為97.33%，GT2型的SVR12率為98.97%，GT6型的SVR12率為97.56%，GT3型的SVR12率為97.58%。GT3型的SVR12率高于Ⅲ期臨床研究GT3型SVR率，主要原因在于索磷布韋維帕他韋基礎(chǔ)上聯(lián)用了利巴韋林抗病毒治療。在臨床運(yùn)用中GT3的丙肝患者采用了索磷布韋維帕他韋聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療以提高SVR率，其他基因型均單用索磷布韋維帕他韋抗病毒治療。

在單純HCV患者和HCV/HIV合并感染患者治療過程中，AST、ALT、ALB、GGT等生化學(xué)指標(biāo)在抗病毒治療后都較治療前均顯著好轉(zhuǎn)，說明使用索磷布韋維帕他韋抗病毒治療，可以使肝功能明顯改善，生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。HCV/HIV合并感染的患者加重了肝臟的損傷，會(huì)使生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)較慢。使用索磷布韋維帕他韋、利巴韋林和艾考恩丙替片，加重了藥物代謝的負(fù)擔(dān)，會(huì)造成肝臟代謝負(fù)擔(dān)的加重，需要更長時(shí)間的恢復(fù)。本次研究納入的HCV/HIV合并感染者樣本量較少，隨著研究的深入，可以納入更多的樣本，長期隨訪觀察，這也是今后研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

在肝纖維化方面，使用索磷布韋維帕他韋治療后FibroScan值顯著下降，肝纖維化明顯改善，說明抗病毒治療對(duì)肝臟纖維化程度改善顯著。在藥物安全性方面，治療期間的不良反應(yīng)主要為乏力、頭痛和頭暈，個(gè)別患者出現(xiàn)了輕度溶血，各基因組均有不同程度的不良反應(yīng)的發(fā)生。因GT3型患者采用索磷布韋維帕他韋聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療方案，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者人數(shù)較其他基因組的增加，考慮與利巴韋林的聯(lián)合治療相關(guān)。在治療前，應(yīng)提前告知利巴韋林可能發(fā)生的不良反應(yīng)，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)該及時(shí)就醫(yī)。在復(fù)診時(shí)密切觀察聯(lián)用利巴韋林的患者中，是否存在溶血和膽紅素的升高的情況。在整個(gè)抗病毒治療中各基因組均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，但患者均可耐受，都完成了抗病毒治療的療程。

綜上所述，索磷布韋維帕他韋治療單純丙肝患者和HCV/HIV合并感染患者能獲得較高的SVR率、生化學(xué)應(yīng)答率，改善了肝功能和肝纖維化程度，不良反應(yīng)以頭痛、乏力為主。索磷布韋維帕他韋可以用于慢性丙型肝炎患者和HCV/HIV合并感染患者抗病毒治療，有效且有較高安全性。