郭 楠 張 夢

1.河南省開封市兒童醫(yī)院兒科 (河南 開封 475000)

2.開封衛(wèi)生學(xué)校 (河南 開封 475000)

癲癇持續(xù)狀態(tài)或稱癲癇狀態(tài)(status epilepticus，SE)，指持續(xù)性頻繁癲癇發(fā)作30min以上且期間無意識恢復(fù)情況的病理狀態(tài)，是兒科最常見的的神經(jīng)系統(tǒng)急癥、重癥，可導(dǎo)致不可逆的嚴(yán)重腦損傷甚至死亡，其在兒童中的病死率達(dá)到2%～7%[1]。SE的常用控制藥物包括安定(DZP)、勞拉西泮(LZP)、地西泮、苯巴比妥等[2]，現(xiàn)多采取靜脈給藥，但據(jù)臨床研究報道顯示這些藥物對患兒易產(chǎn)生不良反應(yīng)，影響其臨床治療效果。也有許多口服類抗癲癇藥物，但起效較慢，在患兒癲癇已經(jīng)發(fā)作的狀態(tài)下也無法進(jìn)行口服。咪達(dá)唑侖(MDZ)是一種新型的苯二氮卓類藥物(BDZs)，可快速通過血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入組織細(xì)胞間起效，且經(jīng)大量臨床實(shí)例研究發(fā)現(xiàn)其療效穩(wěn)定、副作用對較少[3-4]，適合SE臨床治療使用。為檢驗(yàn)其臨床價值，以本院80例SE患兒為研究對象，使用對照法研究MDZ的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年6月我院兒科收治的80例SE兒童為研究對象，用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各40例。對照組男23例，女17例，平均年齡(6.86±1.24)歲，平均體重(15.37±3.67)kg，原發(fā)性癲癇13例，繼發(fā)性癲癇27例；觀察組男24例，女16例，平均年齡(6.75±1.27)歲，平均體重(15.84±4.61)kg，原發(fā)性癲癇12例，繼發(fā)性癲癇28例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)理論會批準(zhǔn)通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：癲癇持續(xù)發(fā)作30min以上，或連續(xù)多次發(fā)作且意識無自主恢復(fù)30min以上者；年齡9歲以下；心肺功能正常；患者及其家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神分裂癥、失眠癥患者；肌無力患者；伴發(fā)嚴(yán)重感染性疾??；近期有使用免疫抑制劑歷史；對苯二氮卓類藥物過敏者。

1.2 治療方法兩組患者入院后均給予低流量吸氧治療，取壓舌板置入患者口腔防止患者咬傷自己，并便于排除呼吸道分泌物，建立靜脈通道電解質(zhì)平衡，監(jiān)測生命體征。對照組患者經(jīng)靜脈注射給予地西泮(天津金潭藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20142816)，劑量為0.3～0.5mg/kg，同時肌肉注射苯巴比妥(天津金潭藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20154018)5.0～15.0mg/kg，密切觀察患兒情況適當(dāng)加減藥量；觀察組患兒經(jīng)靜脈推注MDZ注射液(江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153019)0.1～0.2mg/kg，待病情控制后再以1μg/(kg·min)的輸液速度進(jìn)行靜脈持續(xù)給藥，若仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作則加快輸液速度，最大劑量為8μg/(kg·min)。若癲癇停止發(fā)作則降低藥量直至停用。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1用藥情況 將開始用藥至患兒初次意識恢復(fù)的時長為起效時間，比較兩組患兒的起效時間與病情控制時間。

1.3.2 生化指標(biāo) 治療前后抽取患兒靜脈血，3000轉(zhuǎn)/min離心10min后取血清用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測其中神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)、甘丙肽(galanin，GAL)、腦源性神經(jīng)生長因子(brain-de-rived nerve growth factor，BDNF)、S100B蛋白的含量。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄患兒出現(xiàn)血壓降低、心率下降、呼吸抑制等不良反應(yīng)的情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)有效：出院時癲癇發(fā)作停止，意識清醒，且留院觀察兩天無癲癇發(fā)作情況。部分有效：出院時仍有間歇癲癇發(fā)作，但發(fā)作頻率顯著下降，間期有神志恢復(fù)情況。無效：出院時仍持續(xù)或頻繁發(fā)作癲癇，短暫意識恢復(fù)或無意識恢復(fù)。部分有效及有效均計入有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料表示為(±s)，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)，分級資料采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，即P<0.05，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 用藥情況觀察組患者起效時間與控制時間均顯著少于對照組患者所需時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者用藥情況比較

2.2 患兒血清中NPY、GAL、BDNF、S100B含量對比兩組患兒治療后血清中NPY、GAL、BDNF、S100B含量低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后NPY、GAL、BDNF、S100B含量組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒血清中NPY、GAL、BDNF、S100B含量對比

2.3 療效觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效比較[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[n(%)]

3 討 論

SE是一種古老神經(jīng)系統(tǒng)紊亂狀態(tài)，患者臨床表現(xiàn)為強(qiáng)直-痙攣、意識喪失、偶見代謝性酸中毒及低血糖。30min的發(fā)病定義來源于80年代的狒狒癲癇實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)癲癇狀態(tài)持續(xù)超過30min的狒狒受到了不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷[5]，現(xiàn)今被廣泛認(rèn)可的SE定義也是基于此研究結(jié)果修改而來。隨著研究進(jìn)展深入，腦電圖檢測反映出持續(xù)5min以上癲癇發(fā)作的患者已出現(xiàn)SE的病理特征[6]。幼兒由于腦部結(jié)構(gòu)的特殊性，耐受時間較成人稍長，但總的來說SE急救越早預(yù)后越好[7]，在持續(xù)發(fā)作5min無緩解跡象時即可開始急救用藥，而如此短時間內(nèi)專業(yè)醫(yī)療人員難以及時到達(dá)，經(jīng)鼻腔給藥的操作簡便性提供了由患者監(jiān)護(hù)人進(jìn)行第一時間急救的可能性。

關(guān)于SE的最早記載出現(xiàn)在公元前的古巴比倫，對SE的探究持續(xù)至今，其病理依舊無明晰結(jié)論，醫(yī)學(xué)界猜測其發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂有很大關(guān)系。成年患者一般由腦血管病變引發(fā)，幼兒神經(jīng)系統(tǒng)處于高速發(fā)育階段，結(jié)構(gòu)變化復(fù)雜，因此兒童SE發(fā)病因素難以明確，可查明病因中發(fā)熱占大部分構(gòu)成比[8]。

MDZ與DZP的結(jié)構(gòu)類似，其抑制癲癇的原理可能與DZP、LZP等二氮卓類藥物一樣，即與γ-氨基丁酸(GABA)受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA的去甲腎上腺素神經(jīng)元抑制作用，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫離異常興奮的紊亂狀態(tài)，阻止癲癇狀態(tài)。有研究表明其對DZP等藥物不能起效的難控制SE患者依舊能產(chǎn)生抗癲癇作用[9-10]，其原理尚不明確，但此特性使其成為急救首選藥物。本研究中觀察組比對照組起效快，用藥量少，分析其原因?yàn)樗幬锝?jīng)鼻腔粘膜吸收可避開首過效應(yīng)直接進(jìn)入血液循環(huán)，快速達(dá)到有效濃度，避免經(jīng)過腎臟代謝消耗藥量。NPY、GAL都是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的肽類神經(jīng)遞質(zhì)，NPY主要分布在海馬體中，GAL參與調(diào)控大腦的許多復(fù)雜行為，如記憶、情感等；BDNF廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)中，促進(jìn)多種神經(jīng)元的生長、分化。NPY、GAL、BDNF均被證實(shí)與癲癇發(fā)病機(jī)制存在強(qiáng)相關(guān)性[11-12]，S100B含量過高時會促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與腦損傷過程，可作為癲癇發(fā)作中腦損傷程度的預(yù)后指標(biāo)，本研究中兩組患者治療后NPY、GAL、BDNF、S100B均出現(xiàn)顯著下降，且治療前后組間均無明顯差異，說明均不會對機(jī)體造成較大影響[13]。但對照組患者其不良反應(yīng)發(fā)生率要高于對照組，說明MDZ其安全性要高于地西泮與苯巴比妥，不會對患者呼吸、血壓造成較大影響。且本研究觀察組治療效果也要好于對照組，這與張貝等[14]的研究結(jié)果相符。

綜上所述，將MDZ運(yùn)用于SE臨床治療，具有良好的臨床效果，該藥見效快，對患兒刺激性小，但仍要嚴(yán)格控制其劑量，不可大劑量使用對患兒造成傷害，今后在臨床治療中醫(yī)師應(yīng)把握合適劑量，運(yùn)用恰當(dāng)則能使患兒受到及時快速的救治，為后續(xù)治療提供可能，具有臨床應(yīng)用價值。