鄒 娜，李宇丹，劉 暢，李 冬

(1.大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán)) 病理科，遼寧 大連116037；2.大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán)) 新生兒科，遼寧 大連116037)

1 臨床資料

患兒，男，生后6 d，以“抽搐2次”為主訴于2017年6月14日入大連市婦女兒童醫(yī)療中心入院。患兒母親G1P1，孕39+2周順產(chǎn)，患兒無(wú)出生窒息，否認(rèn)家族疾病史。生后6天納差并出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為全身性發(fā)作，無(wú)發(fā)熱，自急診收入NICU。入院查體：T 36.7 ℃，P 122次/min，RR 44次/min，反應(yīng)略遲鈍，哭聲尚有力，膚色紅潤(rùn)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射正常。心律齊，胸骨左緣3～4肋間可聞及Ⅲ級(jí)收縮期雜音，肢端溫，肌張力正常，原始反射可引出。入院檢查血常規(guī)、血?dú)饧吧笜?biāo)正常。入院后抽搐進(jìn)行性加重伴有呼吸困難，尿液有楓糖樣氣味。經(jīng)抗驚厥、抗炎、硫胺素、禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)，呼吸支持等治療，癥狀無(wú)緩解。監(jiān)測(cè)血糖正常、無(wú)代謝性酸中毒。完善心臟超聲：室間隔缺損(2.5 mm)；腦MRI結(jié)果：基底節(jié)、腦干、內(nèi)囊后肢、小腦信號(hào)異常，提示髓鞘形成不良。進(jìn)一步完善血串聯(lián)質(zhì)譜篩查結(jié)果顯示：亮氨酸2 634.21 μmol/L，纈氨酸449.86 μmol/L。尿有機(jī)酸分析結(jié)果顯示：2-羥基丙戊酸，2-酮-異戊酸，2-酮-3-甲基戊酸，2-酮-異己酸等增高，明確診斷楓糖尿病。生后10 d，家屬放棄治療后患兒死亡?；驒z測(cè)結(jié)果顯示BCKDHB基因復(fù)合雜合變異：c.344-7T>G及c.550 delT雜合變異，其中c.344-7T>G為剪切變異(圖1)。上述遺傳變異分別遺傳自父母，父母均為雜合子，符合常染色體隱性遺傳。家長(zhǎng)自愿捐獻(xiàn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審議通過，留取患兒部分肝臟組織，病理切片HE染色，檢查結(jié)果肝細(xì)胞核明顯變形，出現(xiàn)多量自噬體，細(xì)胞核內(nèi)大量高電子密度顆粒沉積，線粒體形態(tài)完整(圖2)。

2 討 論

楓糖尿病(maple syrup urine disease, MSUD)是一種罕見的(發(fā)病率約為1∶85 000)常染色體隱性遺傳代謝性疾病，是由支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKAD)功能缺陷所導(dǎo)致的一種單基因疾病[1]。BCKAD中的雙等位基因突變降低了其活性，從而增加了支鏈氨基酸(branched-chain amino acids, BCAA)水平，并在組織及血漿內(nèi)蓄積引起毒性，進(jìn)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，甚至危及生命[2]。

A：先證者，BCKDHB基因c.344-7T>G雜合變異；B：父親，BCKDHB基因c.344-7T>G雜合變異；C：母親，沒有變異圖1 BCKDHB基因檢測(cè)圖譜Fig.1 Sequencing results of BCKDHB gene

圖2 肝臟切片(HE染色×400) Fig.2 Histopathologic findings of liver (HE×400)

MSUD的臨床表現(xiàn)取決于BCKAD的殘留活性。根據(jù)發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度、對(duì)硫胺素補(bǔ)充的反應(yīng)和生化特點(diǎn)可分5型[3]：經(jīng)典型、中間型、間歇型、硫胺素反應(yīng)型及二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)缺乏型。其中經(jīng)典型占MSUD的75%，是最嚴(yán)重的類型，該類型BCKDA酶活性小于正常的2%，其特點(diǎn)為出生后1周左右逐漸出現(xiàn)，如驚厥、肌張力高、喂養(yǎng)困難等癥狀，并逐漸加重，若未積極治療，常于數(shù)周內(nèi)因腦水腫而昏迷和死亡。

MSUD患兒頭顱MRI表現(xiàn)具有特異性。Ailan Cheng等[4]回顧性地研究了10例經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)的MSUD患者，MRI結(jié)果提示有廣泛的腦損傷，主要涉及小腦白質(zhì)、腦干、蒼白球、和丘腦，其中經(jīng)典型MSUD患者在腦組織中有更廣泛和嚴(yán)重的改變。MSUD較為常見的診斷方式主要是依靠血串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)合尿液氣相色譜質(zhì)譜分析。血串聯(lián)質(zhì)譜表現(xiàn)為血漿亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸升高，尿樣中可出現(xiàn)異常有機(jī)酸包括2-酮異己酸、2-酮異戊酸、2-酮-3-甲基戊酸等。早期MUSD患兒無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)容易誤診，因此對(duì)臨床上可疑的患兒應(yīng)盡早留取血尿標(biāo)本進(jìn)行送檢。目前至少有BCKDHA、BCKDHB、DLD、DBT4個(gè)基因作為MSUD的致病基因[5]，高通量測(cè)序、靶向基因測(cè)序、外顯子組測(cè)序等新的測(cè)序方法不斷出現(xiàn)，擴(kuò)增的基因突變譜有助于MSUD的基因診斷。

MSUD的治療原則是以限制支鏈氨基酸(BCAA)的攝入、同時(shí)給予特殊配方奶粉、保持血漿BCAA在靶向治療范圍內(nèi)。對(duì)于急性期發(fā)病的患兒，可通過腹膜透析或血液透析，以減少體內(nèi)BCAA的蓄積，從而減輕腦損傷。對(duì)于硫胺素反應(yīng)型可通過補(bǔ)充硫胺素治療[6-7]。肝移植被認(rèn)為是一種潛在的治療方法。Strauss等[8]在一項(xiàng)對(duì)52例接受肝臟移植的經(jīng)典型MSUD患者的研究發(fā)現(xiàn)，所有人在移植后都實(shí)現(xiàn)不受限制的飲食。需要注意的是移植后的肝臟不能使酶活性恢復(fù)到正常水平，仍然可以發(fā)生急性代謝中毒，因此接受肝移植后的患兒的遠(yuǎn)期療效尚有待于更多研究。

MSUD的早期診斷對(duì)臨床治療及預(yù)后具有深遠(yuǎn)的意義，延遲治療可能導(dǎo)致患者死亡。但由于不同類型的MSUD臨床表現(xiàn)各有不同，容易被漏診及誤診。本例患兒生后1周內(nèi)即出現(xiàn)反復(fù)驚厥，喂養(yǎng)困難，肌張力低下，尿液楓糖氣味明顯，符合經(jīng)典型MSUD的臨床表現(xiàn)。發(fā)病后盡早行血串聯(lián)質(zhì)譜及尿液氣相色譜質(zhì)譜分析，診斷及時(shí)，但因未進(jìn)行治療干預(yù)無(wú)法進(jìn)行治療效果評(píng)估?；驒z測(cè)結(jié)果對(duì)其父母進(jìn)行下一胎產(chǎn)前篩查及遺傳學(xué)咨詢提供了依據(jù)。