譚 爽，康馥莉

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者，女，36歲，以“陰道淋漓流血2個月，發(fā)現(xiàn)宮頸病變1個月”為主訴于2019年9月2日入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科二病房。患者平素月經(jīng)規(guī)律，2個月前無明顯誘因出現(xiàn)陰道流血，量少，淋漓不盡持續(xù)半個月，后口服止血藥治療后陰道流血停止。1個月前于我院門診行宮頸癌篩查，提示：TCT為宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變，傾向腺上皮來源；HPV為高危18型陽性。遂于我院門診行陰道鏡檢查+宮頸活檢術(shù)+宮頸管搔刮術(shù)。術(shù)后病理提示：(3、6、12點及宮頸管搔刮物)小細(xì)胞惡性腫瘤，建議做免疫組化進(jìn)一步明確分類。入院診斷：“宮頸惡性腫瘤Ⅰb1期”。入院后查體：T：37 ℃，P：92次/min，R：16次/min，Bp：118/83 mmHg，鎖骨上淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺聽診無明顯異常，肝脾未觸及。婦科檢查：外陰及陰道正常，宮頸常大，表面光滑，子宮前位，常大，無壓痛，雙側(cè)附件區(qū)未及明顯異常。三合診：雙側(cè)主骶韌帶無縮短、增厚及硬結(jié)。輔助檢查：陰道彩超提示：子宮大小形態(tài)正常，宮頸下段宮頸管內(nèi)見低回聲，低回聲大小1.8 cm×1.4 cm，形態(tài)欠規(guī)則，回聲欠均勻，內(nèi)部可見血流信號。診斷為宮頸管內(nèi)實性腫物。見圖1。盆腔磁共振提示：宮頸可見結(jié)節(jié)狀異常信號，大小約16 mm×12 mm，T1WI呈等信號，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號，增強(qiáng)后呈明顯不均勻強(qiáng)化，未侵及陰道。見圖2。診斷為宮頸異常信號，考慮宮頸癌可能，病灶未侵及陰道。胸部及上下腹CT未見異常。腫瘤標(biāo)記物SCC及NSE未見異常?；颊咄晟葡嚓P(guān)術(shù)前檢查，排除手術(shù)禁忌，于2019年9月10日于全麻下行膀胱鏡下雙側(cè)輸尿管插管術(shù)+經(jīng)腹廣泛性全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

圖1 宮頸管內(nèi)低回聲，可見血流信號Fig.1 Intracervical hypoechoic, visible blood flow signal

圖2 磁共振提示宮頸可見結(jié)節(jié)狀異常信號，大小約16 mm×12 mmFig.2 Magnetic resonance examination suggested that the cervix showed nodular abnormal signal, the size of it is about 16 mm×12 mm

術(shù)后病理提示：宮頸小細(xì)胞惡性腫瘤(圖3)。免疫組化：癌細(xì)胞p40(-)，AE1/AE3(+)，p16(+)，CgA(+)，Syn(+)，Ki-67(80%+)。結(jié)合免疫組化染色結(jié)果，符合小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。宮頸管符合宮頸腺癌(Ⅰ級，子宮內(nèi)膜樣腺癌)。癌組織浸潤深度約1.2 cm(>1/2宮頸壁厚度)，未見脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，腫瘤未累及宮頸內(nèi)口及陰道斷端，分泌狀態(tài)子宮內(nèi)膜。雙側(cè)宮旁組織內(nèi)未見惡性病變。淋巴結(jié)內(nèi)未見癌轉(zhuǎn)移。最終診斷：宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并宮頸子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰb1期。患者術(shù)后無發(fā)熱、腹痛、腹脹、陰道流血等不適，生命體征平穩(wěn)，心肺聽診正常，雙下肢無水腫。遵醫(yī)囑帶尿管出院。2019年9月26日返院拔除尿管，排尿順利。2019年10月23日開始于我院腫瘤放療科行第一次EP方案化療，2019年11月19日行第二次EP方案化療。后囑門診復(fù)查，2020年3月14日行全身PET-CT檢查，未見明顯異常。隨診至2021年3月20日，狀態(tài)良好，無腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

圖3 宮頸小細(xì)胞惡性腫瘤(HE ×200)Fig.3 Small cell malignant tumor of the cervix(HE ×200)

2 討 論

子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine tumors of the cervix)是一種罕見的發(fā)生于女性生殖道的腫瘤，其原發(fā)部位以宮頸最為常見[1]。它起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，2014年世界衛(wèi)生組織將它分為低級別(類癌、非典型類癌)和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)[2]。本例患者即屬于小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。近年來，宮頸癌不斷呈現(xiàn)年輕化趨勢，本例患者年僅36歲，且病理為混合癌，具有特殊性，值得關(guān)注。

宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌的發(fā)病與宮頸HPV病毒感染密切相關(guān)[3]。越來越多的研究表明，宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能也與人乳頭瘤病毒(HPV)，特別是HPV16、18相關(guān)。Castle等[4]曾對41項研究進(jìn)行了meta分析，包括403個小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和45個大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，研究發(fā)現(xiàn)85%的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及88%的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌均是HPV陽性(HPV16和/或HPV18)。Alejo等[5]對49例宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中HPV DNA檢測、基因型分布及其與組織學(xué)、免疫組化特征的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)86%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中含有HPV DNA。98%的病例報告為單一感染(1種HPV型)，55%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中發(fā)現(xiàn)HPV16, 41%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中發(fā)現(xiàn)HPV18, 4%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌為其他HPV類型陽性。HPV18在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的發(fā)生率(41%)是其他類型腫瘤(10%)的4倍(P<0.001)。神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)出明顯的淋巴轉(zhuǎn)移特性，這也是HPV18相關(guān)腫瘤特有的特征[6]。本例患者宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并宮頸子宮內(nèi)膜樣腺癌，HPV18陽性，符合以上研究特點。

宮頸小細(xì)胞癌主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血或接觸性出血，有患者表現(xiàn)為陰道排液。本例患者表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，符合基本特征。它在生物學(xué)行為方面與肺小細(xì)胞癌有許多共同之處[7]，侵襲性強(qiáng)，早期容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移。與宮頸鱗癌及腺癌相比，預(yù)后更差。

盆腔磁共振成像(MRI)被認(rèn)為是對>10 mm的腫瘤最好的成像方法，便于評估腫瘤大小和疾病的局部擴(kuò)展[1]。對于腫瘤早期的女性，進(jìn)行盆腔MRI檢查，可以幫助我們判斷患者是否適合手術(shù)治療。另一檢查手段是經(jīng)直腸超聲檢查，它對小腫瘤(1 cm)[8]的檢測優(yōu)于MRI (90.5% vs. 81.1%，P<0.05)[9]。病理方面以組織形態(tài)學(xué)診斷為主，在組織形態(tài)上，腫瘤細(xì)胞小而一致，多呈卵圓形或紡錘形，細(xì)胞漿很少，核染色質(zhì)深且不規(guī)則，核分裂象多見。多呈彌漫性生長方式，局部區(qū)域可呈巢狀排列，腫瘤組織內(nèi)壞死較常見[10]。免疫組化染色常用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷，它可以提高診斷的準(zhǔn)確率。最常用的神經(jīng)內(nèi)分泌染色是嗜鉻粒蛋白A、突觸素、CD56和神經(jīng)細(xì)胞特異性烯醇酶。對于大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，除了蘇木精和伊紅染色的形態(tài)學(xué)外，嗜鉻粒蛋白A是幫助確診的最特異標(biāo)記。INSM1可能比嗜鉻粒蛋白A或突觸素對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更有特異性[1,11]。本例患者免疫組化即提示嗜鉻粒蛋白A陽性、突觸素陽性。分子特征方面，3號染色體短臂缺失(3p)和罕見的3號染色體短臂的2區(qū)1帶(3p21)缺失可用于診斷復(fù)發(fā)的宮頸小細(xì)胞癌[12]。此外，F(xiàn)rumovitz M等[13]對24例宮頸小細(xì)胞癌患者通過突變熱點測序進(jìn)行癌癥相關(guān)基因突變分析，發(fā)現(xiàn)24例患者中21例(88%)出現(xiàn)至少一次類生物制劑的靶向突變，最常見的突變基因位點是PIK3CA(磷脂酰肌醇3激酶催化亞基，8例)，KRAS(鼠類肉瘤病毒癌基因，6例)和TP53(5例)。

目前宮頸小細(xì)胞癌的治療多采用手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療，以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療無論作為手術(shù)后化療還是新輔助化療都能明顯改善宮頸小細(xì)胞癌患者的生存率?；煼桨赴‥P方案和CPT-P方案。有研究表明，對于Ⅰ～Ⅱ期的患者接受放射治療后的生存率甚至要高于接受手術(shù)治療的患者[14]。2019年一項針對宮頸小細(xì)胞癌的多中心研究表明，患者在早期和晚期的總體存活率存在統(tǒng)計學(xué)差異。早期組的5年無病存活率為52.7%，而晚期組為32.4%(P=0.022)。對于可能影響整體生存的其他因素，如年齡、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和治療方式等均無統(tǒng)計學(xué)差異[15]。本例患者術(shù)后診斷為宮頸小細(xì)胞癌合并子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰb1期，術(shù)后于放療科繼續(xù)行EP方案化療2個周期后隨診至今，狀態(tài)良好?；颊呶葱羞M(jìn)一步放療，術(shù)后PFS及OS值得繼續(xù)關(guān)注。另外，對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者，及早進(jìn)行基因檢測也可能發(fā)現(xiàn)潛在的有效的治療藥物。宮頸小細(xì)胞癌的分子譜分析揭示了許多靶向突變，例如PIK3CA和KRAS突變，提示應(yīng)用磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)或RAS/RAF/MEK通路抑制劑可以治療宮頸小細(xì)胞癌，許多相關(guān)研究處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中。