朱秋霞，張振勇

0 引言

頭頸部惡性腫瘤是全球第六大惡性腫瘤[1]，90%以上的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌。大多數(shù)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）發(fā)現(xiàn)時已處于局部晚期，盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)的治療，但還是會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2-3]。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的HNSCC，鉑類聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-Fu）或聯(lián)合紫杉醇類藥物是常用的一線化療方案，但效果仍不理想[4]，中位總生存期不足1年[5]。90%以上的HNSCC存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的高表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)，包括生存率下降、放療抵抗、局部治療失敗和轉(zhuǎn)移潛能增加[6]。尼妥珠單抗是一種抗EGFR的人源化單克隆抗體，可以阻止EGFR的活化，同時特異性高，不良反應(yīng)低[7]。目前已經(jīng)有很多研究證實尼妥珠單抗聯(lián)合放化療在治療局部晚期HNSCC中取得了很好的療效[8-10]，但是針對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的HNSCC的臨床研究相對較少。本研究主要探討尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和順鉑一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析從2017年1月到2020年1月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院就診的58例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理結(jié)果確診為頭頸部鱗癌；（2）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌，具有可測量病灶，不適合行局部治療，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未經(jīng)系統(tǒng)治療；（3）年齡18歲以上；（4）KPS評分≥70分；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過抗EGFR藥物治療；（2）未控的腦轉(zhuǎn)移；（3）嚴(yán)重心肺功能障礙；（4）嚴(yán)重肝腎功能或骨髓造血功能異常。按照是否采用尼妥珠單抗分為觀察組和對照組。其中觀察組男20例、女8例；平均年齡（53.2±3.4）歲；原發(fā)部位：口腔13例、口咽8例、喉2例、下咽5例；局部復(fù)發(fā)18例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10例。對照組男21例、女9例；平均年齡（56.5±4.8）歲；原發(fā)部位：口腔16例、口咽6例、喉1例、下咽7例；局部復(fù)發(fā)19例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 化療采用多西他賽+順鉑（DP）方案：多西他賽（20毫克/支，齊魯制藥有限公司）75 mg/m2，d1，順鉑（10毫克/支，齊魯制藥有限公司）75 mg/m2分成3天給藥，每3周一次，靜脈滴注。

1.2.2 觀察組 在DP方案化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗（50 毫克/支，百泰生物藥業(yè)有限公司）：尼妥珠單抗200 mg，d1、8、15，每3周一次，靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評價 治療期間每2周期復(fù)查一次，治療結(jié)束后2年內(nèi)每3月復(fù)查一次，2年以上每半年復(fù)查一次。參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、穩(wěn)定（stabilization of disease,SD）以及進(jìn)展（progressive disease,PD）?？陀^有效率（objective response rate,ORR）為CR+PR的比例，疾病控制率（disease control rate,DCR）為CR+PR+SD的比例。統(tǒng)計患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS）評價遠(yuǎn)期療效。

1.3.2 隨訪 采用門診、電話形式隨訪，隨訪截止時間為2020年6月30日，無失訪病例。

1.3.3 不良反應(yīng)評價 依據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)CTCAE4.0評價不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價

觀察組ORR及DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較 (n(%))Table 1 Short-term effect of patients in two groups (n(%))

2.2 生存分析

觀察組和對照組中位PFS分別為6.2月和4.3月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040），觀察組和對照組中位OS分別為12.2月和8.5月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.114），見圖1。截止隨訪時間，觀察組22例發(fā)生進(jìn)展，其中局部病灶復(fù)發(fā)13例，新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例；對照組27例發(fā)生進(jìn)展，其中局部病灶復(fù)發(fā)16例，新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例；無因不良反應(yīng)中斷治療而導(dǎo)致疾病進(jìn)展的病例。在治療失敗的患者中，二線治療方案的選擇上，觀察組患者主要選擇以吉西他濱為主的化療及PD-1免疫治療；對照組患者主要選擇以吉西他濱為主的化療、西妥昔單抗靶向治療及PD-1免疫治療。

圖1 兩組患者PFS和OS曲線Figure 1 PFS and OS curves of patients in observation and control groups

2.3 不良反應(yīng)

兩組常見的不良反應(yīng)主要為與化療藥物相關(guān)的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級以上的不良反應(yīng)發(fā)生率低，無皮疹病例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)分析 (n(%)) Table 2 Adverse effects of patients in observation and control groups (n(%))

3 討論

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的HNSCC患者預(yù)后不良，解救手術(shù)或再程放療的可能有限，化療仍是大部分患者的治療手段，但效果仍不理想[4]。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的基因靶點引起人們的關(guān)注。表皮生長因子受體是由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成的跨膜受體[11]，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與受體特異性配體結(jié)合，導(dǎo)致胞質(zhì)中酪氨酸激酶磷酸化，激活下游通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖、分化、侵襲和遷移[12]。EGFR在頭頸部鱗癌中高表達(dá)，同時也是頭頸部鱗癌重要的預(yù)后因素和治療靶點[6]。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗EGFR單克隆抗體，已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療頭頸部鱗癌[13]，研究證實其聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌能提高患者無進(jìn)展生存期及總生存期[14-15]。但由于其嚴(yán)重的皮膚毒性、輸液反應(yīng)和胃腸道不良事件，安全性受到質(zhì)疑[14,16]。尼妥珠單抗是一種人源化抗EGFR單抗，可以特異性結(jié)合到EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，從而阻斷受體依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。尼妥珠單抗與其他抗EGFR抗體不同，具有獨特的低毒性特性，需要雙價結(jié)合以穩(wěn)定附著，可以選擇性結(jié)合過度表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)EGFR表達(dá)較低時，如在正常組織中，尼妥珠單抗的單價相互作用是短暫的，因此不影響正常組織，并避免了嚴(yán)重的毒性[17]。因此，尼妥珠單抗作為標(biāo)準(zhǔn)治療的補(bǔ)充可能是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HNSCC的一種有效的選擇。在本研究中，與單純化療相比，尼妥珠單抗與多西他賽和順鉑化療聯(lián)合應(yīng)用能提高ORR、DCR以及PFS，盡管在OS上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有延長的趨勢，且患者耐受性良好，治療期間觀察到的常見不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，未觀察到典型的抗EGFR相關(guān)毒性，如嚴(yán)重皮疹、輸液反應(yīng)，因此尼妥珠單抗聯(lián)合化療安全有效，不增加治療的毒性。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和順鉑作為一線方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌，不僅能夠提高近期臨床療效及無進(jìn)展生存期，而且不會增加患者的不良反應(yīng)，可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者新的治療選擇。但本研究樣本量較小且為回顧性研究，后續(xù)需要前瞻性大樣本量的研究進(jìn)一步觀察臨床效果。