黎曉靜,張志玲,黃培穎,張 皓
(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 深圳 518000;2.深圳市中醫(yī)院,廣東 深圳 518000;3.深圳市羅湖醫(yī)院集團東門社康中心,廣東 深圳 518000)
糖尿病神經(jīng)源性膀胱(Diabetic neurogenic bladder,DNB)是一種在糖尿病病程中由于排尿反射異常、膀胱功能障礙而出現(xiàn)的并發(fā)癥,臨床上主要表現(xiàn)為尿潴留、尿失禁、尿不盡等泌尿系統(tǒng)癥狀[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[2],我國約40%~80%的糖尿病患者深受DNB的困擾,即便在血糖控制良好的情況下,該病的發(fā)生率仍高達(dá)25%,且隨著糖尿病病程的延長而不斷攀升。由于該病發(fā)病隱匿,起始癥狀較輕,許多患者在早期未予重視。隨著病情發(fā)展,長期尿潴留不僅容易增加泌尿系感染的風(fēng)險,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,甚者可能導(dǎo)致腎功能衰竭,引發(fā)尿毒癥,威脅患者生命[3]。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要認(rèn)為DNB的發(fā)病可能與逼尿肌細(xì)胞損傷、神經(jīng)傳導(dǎo)通路障礙、尿道功能異常等機制相關(guān)[3]。目前在西醫(yī)治療上尚無針對該病的規(guī)范診療方案,除了控制血糖、排尿訓(xùn)練等基礎(chǔ)治療外,多采用營養(yǎng)神經(jīng)、抗感染、改善循環(huán)等藥物對癥治療及手術(shù)治療,但療效不確切且不良作用較大[4]。近年來愈來愈多的臨床研究顯示,針灸治療該病收效顯著,然而相關(guān)文獻(xiàn)所涉及的針灸療法種類頗多,各有優(yōu)勢,缺乏各種療法之間的比較,不便于臨床醫(yī)生在治療DNB患者時做出最優(yōu)選擇。因此,本研究盡可能完整地收集針灸相關(guān)療法治療DNB的研究并進(jìn)行分類歸納,采用網(wǎng)狀Meta分析,通過各種療法之間的直接比較和間接比較,排序得出最優(yōu)治療方案,以期為DNB的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入研究均為臨床隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT),語種限定為中、英文;所納入病例明確診斷為DNB,年齡、性別、種族不限;治療組為各類針灸相關(guān)療法,包括針刺、艾灸、溫針灸、電針、穴位貼敷、穴位注射、穴位按摩、走罐或針?biāo)幝?lián)合療法等療法;對照組為單純藥物治療(包括西藥、中藥、中藥+西藥),或是各類針灸相關(guān)療法之間的比較;結(jié)局指標(biāo):總有效率,總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%,治療后患者的泌尿系統(tǒng)癥狀體征較前改善,彩超檢查膀胱殘余尿量較前明顯減少,則歸屬到“痊愈+顯效+有效”的范圍,如癥狀體征無改善或反而加重,膀胱殘余尿量無明顯減少或反而增多,則歸屬為“無效”。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);非隨機對照試驗,如綜述、系統(tǒng)評價、評論及動物試驗等;與診斷標(biāo)準(zhǔn)不相符的文獻(xiàn);無明確療效評價標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);研究內(nèi)容不吻合、干預(yù)措施及對照措施不一致的文獻(xiàn);試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn);信息不完整、數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)。
1.3 檢索策略 計算機檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫,檢索時間設(shè)置為從建庫到2020年12月。文獻(xiàn)語種限定為中、英文,檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括“糖尿病神經(jīng)源性膀胱”“糖尿病膀胱”“無張力性膀胱”“針灸”“針刺”“針”“艾灸”“溫針”“電針”“火針”“穴位注射”“穴位埋線”“隨機對照”等,英文檢索詞包括“Urinary bladder,neurogenic”“Acupuncture”“Needles”“Moxibustion”“Electroacupuncture”“Warm needle”“Acupoint injection”“Acupoint catgut embedding”等。
1.4 文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)篩選由兩位研究者獨立進(jìn)行,如有爭議由第三位研究者協(xié)助解決。在剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩,排除明顯不相符的文獻(xiàn),然后嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn),通過閱讀全文對余下的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩,最終確定納入文獻(xiàn)。采用統(tǒng)一表格提取所納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù),包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、受試者的一般資料、干預(yù)措施、療程等。
1.5 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.2推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入的RCT質(zhì)量,針對每一項研究結(jié)果,分別對隨機分配方法、分配方案隱蔽、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源等六項條目做出“低偏倚風(fēng)險”“偏倚風(fēng)險不確定”或“高偏倚風(fēng)險”的判斷。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行直接Meta分析,二分類變量總有效率采用比值比(Odds ratio,OR)作為效應(yīng)指標(biāo),用95%置信區(qū)間 (Confidence intervals,CI) 表示OR是否有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗及I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析,若P>0.10且I2<50%,則認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性,使用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量;反之則采用隨機效應(yīng)模型。采用ADDIS 1.16.6軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,所有模型均應(yīng)用潛在尺度減少因子(Potential scale reduced factor,PSRF)判斷迭代效果的收斂性,若PSRF值在1.00~1.05范圍內(nèi),則表示該模型穩(wěn)定性良好,可進(jìn)行下一步數(shù)據(jù)分析;否則采用Extend按鈕手動迭代,直至PSRF值在1.00~1.05范圍內(nèi)方可進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于生成Node Split節(jié)點的研究,若P>0.05,表示所納入研究直接比較和間接比較間一致性較好,采用Consistency模型進(jìn)行分析;反之,則采用Inconsistency模型。采用Stata 14.0軟件繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖及漏斗圖。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究特征 本研究共檢索出415篇相關(guān)文獻(xiàn),其中CNKI 95篇,VIP 91篇,WANFANG 164篇,CBM 61篇,Pubmed 1篇,Embase 2篇,Cochrane Library 1篇。嚴(yán)格按照所制定的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文后共剔除382篇文獻(xiàn),最終納入Meta分析的文獻(xiàn)33篇[5-37],共納入2434例患者。納入的所有研究中,有2項研究[13,30]為三臂試驗,其余[5-12,14-29,31-37]均為雙臂研究。納入研究特征見表1。
表1 納入文獻(xiàn)基本特征
2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的33項研究均采用隨機分配方法,其中9項研究[8,10,12,14-15,17-18,20,26]采用隨機數(shù)字表法進(jìn)行隨機分組,4項研究[6,22,24,32]按就診順序進(jìn)行隨機分組,20項研究[5,7,9,11,13,16,19,21,23,25,27-31,33-37]未詳細(xì)說明所采用的隨機方法。所有研究均無選擇性報告研究結(jié)果且無其他偏倚來源,1項研究[26]描述了分配隱藏,1項研究[18]采用了單盲,1項研究[9]報告了脫落病例。偏倚風(fēng)險評估見圖1。
圖1 納入研究偏倚風(fēng)險匯總圖
2.3 直接Meta分析 除臨床總有效率方面M(穴位按摩+中藥) 與A(西藥)、E(針刺+艾灸)與A(西藥)、J(針刺)與A(西藥)、D(針?biāo)幝?lián)合療法)與B(中藥)、D(針?biāo)幝?lián)合療法)與E(針刺+艾灸)、B(中藥)與A(西藥)及減少膀胱殘余尿量方面E(針刺+艾灸)與A(西藥)外,其他各組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 直接Meta分析
2.4 網(wǎng)狀Meta分析
2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):證據(jù)網(wǎng)絡(luò)形成主要以西藥為中心的 17 個干預(yù)節(jié)點的星狀結(jié)構(gòu)。圓點代表樣本量大小,線段的粗細(xì)代表文獻(xiàn)的數(shù)量。其中A(西藥)樣本量最大,D(針?biāo)幝?lián)合療法)與A(西藥)之間的直接比較數(shù)量最多。共形成3個閉合環(huán),分別為西藥-(艾灸+藥物聯(lián)合療法)-中藥、西藥-針?biāo)幝?lián)合療法-中藥、西藥-針?biāo)幝?lián)合療法-(針刺+艾灸)。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見圖2。
2.4.2 總有效率:納入的研究數(shù)據(jù)在Consistency模型、Inconsistency模型及Node Split模型的PSRF值均在1.00~1.04范圍內(nèi),表明迭代效果的收斂性良好,該模型較為穩(wěn)定,可進(jìn)行下一步數(shù)據(jù)分析。Node Split模型顯示,A(西藥)與B(中藥)直接比較與間接比較P=0.57,A(西藥)與F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)直接比較與間接比較P=0.58,B(中藥)與D(針?biāo)幝?lián)合療法)直接比較與間接比較P=0.88,B(中藥)與F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)直接比較與間接比較P=0.55,D(針?biāo)幝?lián)合療法)與E(針刺+艾灸)直接比較與間接比較P=0.19,均P>0.05,說明直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果之間一致性良好,可采用Consistency模型進(jìn)行分析。同時利用Inconsistency 模型檢驗所得結(jié)果是否可靠。Inconsistency 模型下產(chǎn)生2個非一致性模型因子,分別為95%CI[-2.27,1.62]和95%CI[-0.97,1.47],區(qū)間均包括0,結(jié)合其非一致性模型標(biāo)準(zhǔn)差95%CI(0.05,2.40),區(qū)間包括1,說明Consistency模型下臨床總有效率結(jié)果穩(wěn)定可靠。結(jié)果顯示,在提高總有效率方面:①與A(西藥)相比,D(針?biāo)幝?lián)合療法)、F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)、G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、I(穴位貼敷)、K(艾灸+走罐)、L(穴位注射+西藥)、M(穴位按摩+中藥)、N(電針)、O(艾灸)療效更佳;②與B(中藥)相比,D(針?biāo)幝?lián)合療法)、F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)、G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、N(電針)療效更佳;③與C(中藥+西藥)相比,D(針?biāo)幝?lián)合療法)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、N(電針)療效更佳;④與E(針刺+艾灸)相比,H(電針+藥物聯(lián)合療法)、N(電針)療效更佳;⑤與J(針刺)相比,N(電針)療效更佳;其余比較均無統(tǒng)計學(xué)意義,見表3。通過排序概率圖來評估療效排序,療效排名前6位的治療措施依次為N(電針)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、D(針?biāo)幝?lián)合療法)、G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)、F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)、K(艾灸+走罐),見圖3。
注:A:西藥;B:中藥;C:中藥+西藥;D:針?biāo)幝?lián)合療法;E:針刺+艾灸;F:艾灸+藥物聯(lián)合療法;G:溫針灸+藥物聯(lián)合療法;H:電針+藥物聯(lián)合療法;I:穴位貼敷;J:針刺;K:艾灸+走罐;L:穴位注射+西藥;M:穴位按摩+中藥;N:電針;O:艾灸
表3 總有效率網(wǎng)狀Meta分析
圖3 臨床總有效率排序圖
2.5 小樣本效應(yīng)檢測 采用Stata 14.0軟件繪制網(wǎng)狀Meta的漏斗圖,結(jié)果顯示漏斗圖存在不對稱,提示存在小樣本效應(yīng)及發(fā)表偏倚,見圖4。圖中游離于漏斗外的5個點主要代表3篇關(guān)于A(西藥)與G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)的文獻(xiàn)、2篇關(guān)于A(西藥)與F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)的文獻(xiàn),說明關(guān)于該2項研究的文獻(xiàn)可能存在小樣本效應(yīng),而其余研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性小。再次對相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,基本排除該偏倚為臨床研究方法或統(tǒng)計分析導(dǎo)致,故不予剔除。
圖4 臨床總有效率的漏斗圖
DNB具有發(fā)病率高、起病隱匿、易遷延失治等特點,其發(fā)病機制不明,缺乏相應(yīng)的診療指南,西醫(yī)治療療效不盡人意,患者依從性差。中醫(yī)學(xué)根據(jù)DNB癥狀將其歸屬于“消渴”“癃閉”“淋證”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,消渴日久,燥熱耗氣傷陰,腎陽虛衰,不能溫煦鼓舞膀胱氣化,導(dǎo)致膀胱氣化無權(quán),開合失司,故見小便不利或尿失禁。其病位在膀胱,但與肺、脾、腎、肝、三焦等臟腑相關(guān)[1]?;谂嘌a脾腎,調(diào)理膀胱氣機的治則,愈來愈多的針灸療法被應(yīng)用于DNB的治療,其機理可能與通過刺激經(jīng)絡(luò)穴位從而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、促使逼尿肌收縮、改善能量代謝紊亂及降低血糖濃度等機制相關(guān)[38]。由于針灸療法種類繁多,因此通過網(wǎng)狀Meta分析比較不同針灸療法之間的療效差異,對篩選出治療DNB的最優(yōu)方案有著重大意義。
本研究對15種不同治療方案進(jìn)行了直接 Meta分析以及貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。通過逐一對比關(guān)于臨床總有效率的直接和間接比較發(fā)現(xiàn),直接比較中具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果在間接比較中亦體現(xiàn)出差異性,兩者契合度較高。結(jié)合臨床總有效率的綜合排序來看,針灸相關(guān)療法聯(lián)合藥物總體上優(yōu)于單一西藥治療,且N(電針)及H(電針+藥物聯(lián)合療法)療效最佳。研究表明[39],電針通過持續(xù)的電流刺激可誘發(fā)神經(jīng)肌肉反射活動,從而調(diào)控促進(jìn)膀胱逼尿肌與尿道括約肌的協(xié)調(diào)性,對排尿和儲存功能產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)排尿功能恢復(fù)的作用較為顯著。因此,臨床上治療DNB時,單個干預(yù)措施可優(yōu)先選擇電針,綜合療法中電針+藥物療法的優(yōu)勢較為突出。
續(xù) 表
本研究的局限性:①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低,采用隨機分配方法的文獻(xiàn)并未詳細(xì)說明隨機化過程。此外,除了1項研究[26]描述了分配隱藏,1項研究[18]采用了單盲,其余文獻(xiàn)均未詳細(xì)說明分配隱藏及盲法;②由于針灸療法的特殊性,對穴位的選擇、針灸的手法、時間、頻率、療程等難以統(tǒng)一,存在實施偏倚;③部分針灸療法因原始數(shù)據(jù)缺失而未被納入,對全面評價多種針灸療法產(chǎn)生一定影響;④缺乏對針灸療法安全性的評價;⑤直接Meta分析比較中多個組間對照存在較大的異質(zhì)性,可能影響最終的檢驗效能。因此,本研究結(jié)果仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗加以驗證,以進(jìn)一步為針灸治療DNB提供更有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。