馮海霞,彭新宇,董 峰

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014;2.濰坊市濱海區(qū)中醫(yī)院內科，山東 濰坊 261000)

糖尿病足(Diabetic foot，DF)是糖尿病較為嚴重的并發(fā)癥，患者因微循環(huán)障礙而發(fā)生足部潰瘍、關節(jié)活動受限，嚴重者會因感染截肢甚至死亡[1]。DF不僅影響患者身體健康，也增添了經濟負擔，因此早期治療能降低致殘率[2]。臨床上通常采用創(chuàng)面敷料治療，銀離子敷料透氣性好，有效隔絕污染，殺傷潰瘍局部細菌，促進傷口愈合，能減少換藥次數[3]。祖國醫(yī)學認為DF屬于“脫疽”，患者氣陰兩虛、瘀血內阻，肢端壞疽，應益氣養(yǎng)血、生肌斂瘡、解毒通絡[4]。陽和湯是治療陰疽名方，能夠溫陽補血，散寒通滯，從而有效改善患者潰瘍，促進恢復[5]。因而本文采用陽和湯加減聯合銀離子敷料治療DF，探究其臨床療效及對創(chuàng)面缺氧誘導因子1α(Hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α)、血管內皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、內皮抑素(Endostatin，ES)表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年8月來我院就診的糖尿病足潰瘍患者100例，按照隨機數字表法分成觀察組和對照組，各50例。病例納入標準：①符合《糖尿病足診治指南》診斷標準[6]；②符合《中藥新藥臨床研究指導原則(實行)》[7]氣陰兩虛，瘀血阻絡證；③Wangner分級[8]為Ⅱ-Ⅲ級；④所有患者均知情并同意參與本研究。排除標準：①潰瘍惡變患者；②因其他疾病導致的足部潰瘍；③伴有身體其他部位感染患者；④合并有腫瘤、免疫系統紊亂、凝血功能障礙患者；⑤使用過糖皮質激素、免疫抑制劑、抗凝劑患者；⑥近3個月有糖尿病酮癥患者；⑦對本研究藥物過敏患者；⑧伴有精神障礙或依從性差，不能按要求用藥患者。觀察組男29例，女21例；年齡41～68歲，平均(53.11±6.38)歲；糖尿病病程平均(8.36±2.13)年，DF病程(129.38±45.26)d；創(chuàng)面面積(11.34±3.18)cm2。對照組男30例，女20例；年齡42～69歲，平均(53.69±6.74)歲；糖尿病病程平均(8.74±2.29)年，DF病程(130.16±45.39)d；創(chuàng)面面積(11.48±3.27)cm2。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2 治療方法 兩組均采用降糖藥物控制血糖至正常范圍，控制血壓、血糖，給予優(yōu)質低蛋白飲食，使用改善微循環(huán)藥物，同時進行抗生素治療，治療3個月。創(chuàng)面進行常規(guī)消毒處理，清除壞死組織。

1.2.1 對照組：采用水凝膠和銀離子敷料(德國保赫曼股份公司)覆蓋創(chuàng)面，每周換藥2次。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎上聯合陽和湯加減治療，陽和湯方：熟地黃25 g，白芥子10 g，麻黃、生甘草各6 g，肉桂、鹿角膠、炮姜炭各12 g，根據病情加減水蛭3 g，牛膝20 g，蒲公英15 g，每劑兩煎200 ml，2次/d，兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標 ①潰瘍面肉芽組織出現時間、潰瘍愈合時間。②血液學指標：治療前后所有患者清晨抽取空腹靜脈血3 ml，3500 r/min離心30 min，取上層清液，采用ELISA法檢測HIF-1α、VEGF、ES，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。③足背動脈變化：治療前后采用美國GE730彩色多普勒超聲診斷儀對患者足背動脈行超聲檢測，記錄血流量、管腔內徑、搏動指數。④治療期間兩組不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效標準 觀察并記錄患者足潰瘍面改變以制定評定標準[9]。治愈：臨床癥狀基本消失，潰瘍面愈合≥80%；顯效：臨床癥狀總積分減少≥70%，創(chuàng)面愈合40%～80%；有效：臨床癥狀總積分減少≥30%，創(chuàng)面愈合<40%；無效：患者病情無改善或病情持續(xù)。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療3個月后，觀察組總有效率為90.00%，高于對照組的72.00%(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組潰瘍面肉芽組織出現時間、潰瘍愈合時間比較 見表2。治療后，觀察組患足潰瘍面肉芽組織出現時間、潰瘍愈合時間均較對照組短(P<0.05)。

表2 兩組潰瘍面肉芽組織出現時間、潰瘍愈合時間比較(d)

2.3 兩組治療前后VEGF、ES及HIF-1α比較 見表3。兩組患者治療后，VEGF及HIF-1α水平均較治療前升高，ES水平較治療前下降(P<0.05)；觀察組治療后，VEGF及HIF-1α水平明顯高于對照組，ES水平明顯低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后VEGF、ES及HIF-1α比較

2.4 兩組治療前后足背動脈變化比較 見表4。兩組患者治療后，血流量、管腔內徑、搏動指數水平均較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療后，血流量、管腔內徑、搏動指數水平均較對照組明顯升高(P<0.05)。

表4 兩組治療前后足背動脈變化比較

2.5 兩組不良反應情況比較 兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應。

3 討 論

DF是由于局部組織缺血、神經病變和感染導致，患者足部因缺血缺氧出現破潰甚至壞疽，其致殘率和致死率較高，嚴重威脅糖尿病人的健康，盡早治療能改善預后。DF屬于中醫(yī)“脫疽” “脈閉” “消渴”，患者多氣血凝滯，痹阻經絡、火毒內盛，中醫(yī)以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、解毒通絡為主[10]。本研究中治療3個月后觀察組總有效率高于對照組，觀察組患足潰瘍面肉芽組織出現時間、潰瘍愈合時間均較對照組短，說明陽和湯加減聯合銀離子敷料治療DF療效優(yōu)于單一應用銀離子敷料。銀離子敷料能維持創(chuàng)面微酸、濕潤環(huán)境，并具有廣譜抗菌性、能改變菌體結構，預防感染，同時刺激成纖維細胞增殖，有利于肉芽組織形成，促進創(chuàng)面愈合[11]。陽和湯由熟地黃、鹿角膠、肉桂、白芥子、生甘草、麻黃、炮姜炭組成，具有溫陽補血功效，熟地黃味甘，有養(yǎng)血滋陰，填精益髓功效；鹿角膠有溫補肝腎、益精養(yǎng)血、強壯筋骨的功效；肉桂味辛，能補火助陽、宣暢氣血；白芥子味辛性溫，驅寒痰濕滯；甘草味甘性平，能補脾益氣，清熱解毒；麻黃能辛溫達衛(wèi)，化瘀通絡；炮姜炭溫中散寒；水蛭破血逐瘀；蒲公英清熱解毒；牛膝通經補肝腎，諸藥配合使用可引陽氣由里達表，溫陽補血、散寒通滯[12-13]。現代醫(yī)學認為陽和湯能改善微循環(huán)，改善肢體末梢神經的缺血缺氧狀況，促進DF患者創(chuàng)面愈合[14]，因而陽和湯加減聯合銀離子敷料協同作用有利于傷口愈合。

肉芽組織形成及創(chuàng)面愈合中最為重要的就是血管新生，而VEGF能夠通過細胞內PI3K/AKT信號通路，加速細胞周期進程，促進血管內皮細胞分裂、增殖，增加血管的通透性，促進血管新生，進而加速創(chuàng)面愈合速度[15]。而ES能夠通過阻斷NK-κB信號通路，及調控Wnt通路，從而抑制VEGF表達，導致細胞血管生成能力減弱，抑制血管新生，同時與糖尿病肢端壞疽呈正相關。HIF-1α對于調控氧平衡具有重要作用，與VEGF具有顯著正相關，血糖會抑制HIF-1α的表達，有研究表明通過上調DF潰瘍模型大鼠HIF-1α的表達，可促進新生血管的形成[16]。本研究治療后，觀察組VEGF及HIF-1α水平明顯高于對照組，ES水平明顯低于對照組，說明陽和湯加減聯合銀離子敷料能顯著改善DF患者VEGF、ES、HIF-1α水平。銀離子敷料為網狀結構，能創(chuàng)造閉合環(huán)境，有利于缺氧環(huán)境形成，能提高HIF-1α水平[17]。而現代醫(yī)學研究表明熟地黃能促進造血，鹿角膠能抗過敏及抗炎、鎮(zhèn)痛活血，白芥子、蒲公英具有抑菌、抑病毒作用，肉桂、甘草、麻黃能夠鎮(zhèn)痛抗菌、抗炎、抗?jié)?，幾種藥聯合作用提高VEGF水平[18]。因而陽和湯加減聯合銀離子敷料協同作用有利于促進患者血管新生。

長期高血糖會引起血脂紊亂，脂質斑塊易于沉積在血管壁，導致管腔狹窄，影響肢體末端血供，足部微循環(huán)異常[19]。本研究，觀察組治療后，血流量、管腔內徑、搏動指數水平均較對照組明顯升高，說明陽和湯加減聯合銀離子敷料能改善DF患者足背動脈血液指標?，F代藥理認為熟地黃具有降血糖及調脂作用，鹿角膠可以活血；肉桂中的桂皮醛能擴張血管、促進機體血液循環(huán)，而羥基查耳酮類化合物具有類似胰島素作用，能降低血糖、調節(jié)脂質代謝；牛膝能降糖降血壓，水蛭能抗凝、抗血栓[20]。因而陽和湯能夠改善潰瘍區(qū)微炎癥狀態(tài)，增加局部血流，擴張下肢毛細血管，改善DF患者下肢缺血癥狀，加速愈合。