王紅燕,朱衛(wèi)華,劉小峰

(北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京101300)

黃斑水腫是糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一，糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)是全世界20～74歲人群視覺(jué)障礙和失明的主要原因[1]。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率明顯升高且呈年輕化趨勢(shì)而越來(lái)越受到關(guān)注。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)研究提示，我國(guó)2010年和2011年的研究顯示，DME的患病率分別為9.4%和43.1%[2]。目前，臨床并無(wú)特效措施治療DME，常采用玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物、糖皮質(zhì)激素、激光光凝等方法治療，其中玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療DME效果較好，但需多次注射，易誘發(fā)各種并發(fā)癥及不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用時(shí)具有一定的局限性。激光光凝是目前治療DME引起的視力障礙的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，可以阻止該類(lèi)患者視力的進(jìn)一步惡化[3-4]。但是，經(jīng)激光光凝治療的患者中有13%對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，并且存在進(jìn)行性視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，需要一種不僅可以阻止進(jìn)行性視力喪失，而且能夠改善我國(guó)DME患者視覺(jué)障礙的快速有效的治療方法。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療DME取得了不錯(cuò)的成績(jī)，中醫(yī)藥在治療局部并發(fā)癥的同時(shí)，采用整體調(diào)理全身，可起到綜合治療的作用[5]。基于此，本研究將探討補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光對(duì)于DME的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入了2017年1月至2018年12月在我院眼科接受治療的糖尿病性黃斑水腫患者146例，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各73例，分別接受激光治療和補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光治療，然后進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪。治療組男30例，女43例；年齡48～69歲，平均(57.83±6.29)歲；病程3個(gè)月至5年，平均(2.38±0.29)年；分型：26例彌漫水腫型，20例囊樣水腫型，27例并發(fā)視網(wǎng)膜脫離型。對(duì)照組男31例，女42例；年齡48～68歲，平均(57.79±6.19)歲；病程4個(gè)月至5年，平均(2.41±0.31)年；分型：26例彌漫水腫型，21例囊樣水腫型，26例并發(fā)視網(wǎng)膜脫離型。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均有明確的糖尿病病史，且符合《糖尿病眼病》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；眼底后極部黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫，伴硬滲、出血斑等；檢查：光相干斷層掃描提示黃斑區(qū)及周?chē)暰W(wǎng)膜增厚或視網(wǎng)膜層間存在囊腔；眼底熒光素血管造影可見(jiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜及周?chē)煊昂笃诎闊晒馑貪B漏，呈局灶性。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中氣陰兩虛夾瘀型消渴目病的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：眼外觀端好，視物昏花，目睛干澀，倦怠乏力，氣短懶言，五心煩熱，口干咽燥；次癥：面色晦暗，少津，舌體胖大伴齒痕，舌紅，脈細(xì)數(shù)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；≥18歲；均知情同意且簽訂知情同意書(shū)者；精神正常且依從性較好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：屈光間質(zhì)不清，不能查明眼底者；收縮壓>160 mmHg或舒張壓>100 mmHg；伴發(fā)其他眼病，導(dǎo)致晶狀體或玻璃體混濁而影響眼底檢查、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離等患者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；心肝腎功能等重要臟器功能異常者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：對(duì)照組患者均先給予降壓、降糖、控制血脂等基礎(chǔ)治療，并給予激光光凝治療，所有病人術(shù)前予充分散瞳、眼球表面麻醉，常規(guī)進(jìn)行眼底血管熒光造影檢查(FFA)，操作醫(yī)師閱讀眼底熒光造影片。在黃斑中心500 μm以外作C形或環(huán)形光凝。激光參數(shù)：光斑直徑100 μm，能量80～150 mW，時(shí)間0.1 s，總數(shù)100～200個(gè)，以淡灰色光斑為宜(即Ⅰ級(jí)光斑)。每次300～400點(diǎn)。每隔7 d 1次。1個(gè)月為1個(gè)療程，連治3個(gè)療程。

1.2.2 治療組：治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療。組方：生黃芪、生地、山藥、玄參、茯苓各15 g，赤芍10 g，桃仁、紅花各5 g，蒼術(shù)、當(dāng)歸、地龍各9 g，川芎6 g。水煎服，日1劑，早晚服用，每次100 ml，餐后內(nèi)服。1個(gè)月為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定。顯效：治療后，視力明顯升高，眼底水腫、滲液、出血等臨床癥狀均消失；有效：視力有所好轉(zhuǎn)，眼底水腫、滲液、出血等臨床癥狀均有所改善；無(wú)效：上述癥狀均無(wú)改善或加重?？傆行?顯效率+有效率。②中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)其主癥及次癥進(jìn)行評(píng)分，其中主癥根據(jù)無(wú)、輕、中、重進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分為0～6分，滿(mǎn)分為0～42分；次癥根據(jù)無(wú)、輕、中、重進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分為0～3分，滿(mǎn)分為0～15分。得分越高則患者病情越嚴(yán)重。③最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(Subfoveal choroidal thickness，SFCT)及黃斑中心凹下視網(wǎng)膜厚度(Central macular thickness，CMT)。BCVA：采用ETDRS視力檢測(cè)，設(shè)患者距視力表2 m處正確認(rèn)出字母數(shù)為A個(gè)，若A≥20個(gè)，視力得分為(A+15)分；若A<20個(gè)，需患者在1.5 m處辨認(rèn)，若認(rèn)出字母數(shù)為B個(gè)，視力得分為(A+B)分。SFCT及CMT:CMT采用德國(guó)海德堡光學(xué)相干斷層掃描儀進(jìn)行掃描，并選擇EDI技術(shù)對(duì)SFCT及CMT進(jìn)行掃描。均掃描3次，取平均值。④脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)：分別在治療前后，抽取患者清晨空腹周靜脈血3～5 ml，離心后置于-30 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?，APN、Hcy、IL-6均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)，由武漢新啟迪生物科技有限公司提供試劑盒，需嚴(yán)格按照說(shuō)明進(jìn)行操作。⑤安全性分析：分別在治療前后對(duì)患者血尿常規(guī)、肝腎功能進(jìn)行檢查，并記錄不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表1。治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，與對(duì)照組相比，研究組中醫(yī)證候積分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表2。治療后，研究組臨床療效高于對(duì)照組(97.26%與86.30%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前后BCVA、SFCT、CMT比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組BCVA、SFCT、CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組BCVA較治療前升高，SFCT、CMT均較治療前降低，與對(duì)照組相比，研究組BCVA更較高，SFCT、CMT均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后BCVA、SFCT、CMT比較

2.4 兩組患者治療前后APN、Hcy、IL-6濃度比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組APN、Hcy、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組APN濃度較治療前升高，Hcy、IL-6均較治療前降低，與對(duì)照組相比，研究組APN濃度更高，Hcy、IL-6均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后APN、Hcy、IL-6濃度比較

2.5 兩組安全性分析比較 治療6個(gè)月后，兩組血尿常規(guī)、肝腎功能均正常。研究組出現(xiàn)1例結(jié)膜出血，1例干眼癥，1例玻璃體出血，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.11%(3/73)；對(duì)照組出現(xiàn)1例一過(guò)性高眼壓，2例結(jié)膜出血，2例干眼癥，1例玻璃體出血，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.22%(6/73)。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)中將糖尿病性黃斑水腫歸屬于“消渴目病” “消渴內(nèi)障”等范疇，其認(rèn)為該病的病因病機(jī)為消渴病日久，陰液耗傷，血津液化源不足，氣陰兩虛，熱盛虛火上犯于目，燔灼目絡(luò)，脾虛則健運(yùn)失司，濕從中生，積聚成痰；氣陰耗損則脈道不充，目絡(luò)瘀滯，形成瘀血；痰瘀互結(jié)，壅阻目竅則發(fā)為該病。以陰虛為本，燥熱、瘀血為標(biāo)。因此，治則應(yīng)采用養(yǎng)陰生津、補(bǔ)氣活血、通絡(luò)明目。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自古代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》[8]，具有補(bǔ)氣通絡(luò)活血之功效。因此，本研究采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光治療糖尿病性黃斑水腫。

本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組中醫(yī)證候積分更低，而臨床療效更好，說(shuō)明補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光可有效改善糖尿病性黃斑水腫患者臨床癥狀，提高臨床療效。這可能是由于補(bǔ)陽(yáng)還五湯中生黃芪具有滋養(yǎng)后天之氣，滋養(yǎng)氣血之功效；當(dāng)歸是血中圣藥，具有活血化瘀、補(bǔ)血養(yǎng)血之功效；生地具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效；紅花具有活血化瘀、通經(jīng)、清熱解毒之功效；川芎具有活血化瘀、通氣之功效；地龍具有清熱通絡(luò)之功效；玄參具有清熱涼血，滋陰降火，解毒散結(jié)之功效；山藥具有健脾補(bǔ)氣之功效；赤芍具有活血化瘀、清熱涼血之功效；蒼術(shù)具有燥濕健脾、清熱解毒之功效；桃仁具有活血祛瘀之功效；茯苓具有滲濕利水之功效。諸藥合用共達(dá)補(bǔ)氣活血、養(yǎng)陰生津、化瘀通絡(luò)、清熱明目之功效。因此，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光可改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，緩解黃斑水腫，從而提高效果。

姚月蓉等[9]研究證實(shí)，中藥湯劑可有效改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫患者視力水平，降低黃斑中心凹厚度水平。鄭瑜等[10]研究也證實(shí)，中藥聯(lián)合577 nm閾下微脈沖激光治療糖尿病黃斑水腫可有效改善其視力功能，降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組BCVA更較高，SFCT、CMT均更低，說(shuō)明補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光可有效提高糖尿病性黃斑水腫患者視力水平。APN是負(fù)性調(diào)節(jié)因子之一，由脂肪細(xì)胞分泌，其可通過(guò)血管與內(nèi)皮細(xì)胞膠原相結(jié)合，并沉積在損傷的動(dòng)脈壁上，可誘發(fā)炎癥反應(yīng)[11]；另外,APN可增加胰島素敏感性，與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，與TNF-α抑制缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管增殖密切相關(guān)。Hcy在機(jī)體內(nèi)呈高水平時(shí)會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)血管平滑肌增生，對(duì)機(jī)體凝血造成破壞和導(dǎo)致纖溶失衡，導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇氧化修飾，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。IL-6是一種重要的炎性因子，在糖尿病性黃斑水腫中可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，進(jìn)而誘發(fā)血管滲漏[13-14]。已有學(xué)者證實(shí)[15]，IL-6與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子呈正相關(guān)。因此，本研究對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光治療糖尿病性黃斑水腫患者APN、Hcy、IL-6進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組APN更高，Hcy、IL-6均更低，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光治療糖尿病性黃斑水腫，可有效提高APN，降低Hcy、IL-6，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，生地具有降血糖、保護(hù)神經(jīng)、保護(hù)心臟、抗真菌、抗腫瘤的作用[16]；黃芪具有抗炎、抗腫瘤、清除氧自由基、改善胰島素抵抗、促進(jìn)細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡等多種藥理作用[17]；山藥具有提高免疫功能、降血糖、降血脂、抗氧化、抗突變、促進(jìn)腎臟再生修復(fù)、調(diào)節(jié)酸堿平衡等藥理作用[18]；蒼術(shù)增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗病毒、抗應(yīng)激等作用；玄參具有抗病原微生物、抗炎作用,且可影響心血管系統(tǒng)；地龍具有抗血栓、抗癌、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用[19]；茯苓具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、保肝、抗氧化、抗病毒等藥理作用[20]。諸藥合用具有提高免疫力、抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗氧化的作用。因此，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光治療糖尿病性黃斑水腫可達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)的作用。本研究進(jìn)一步對(duì)糖尿病性黃斑水腫患者的安全性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，兩組血尿常規(guī)、肝腎功能均正常，兩組不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光治療糖尿病性黃斑水腫，不會(huì)對(duì)患者肝腎功能造成損傷，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合激光對(duì)于糖尿病性黃斑水腫的臨床療效優(yōu)于單純激光治療，可提高其視力水平，且可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)，不良反應(yīng)少，安全性好，可在臨床應(yīng)用。