尚亞東，瞿曉雅，蔣慧娟，程仁力

（安徽醫(yī)科大學附屬宿州醫(yī)院急診科，宿州 234000）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由冠狀動脈內(nèi)血栓形成阻塞冠狀動脈順向血流導致心肌缺血、細胞死亡[1]。血栓負擔、冠狀動脈血流減少、心肌灌注減少是臨床預后不良（包括再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和死亡）的重要預測因子[2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）聯(lián)合抗血栓治療可以明顯改善患者心肌灌注和取得較好的療效，因此是首選的治療方法[3]。為防止PCI 術(shù)后冠狀動脈支架內(nèi)血栓形成和冠脈再狹窄等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，多項指南推薦PCI術(shù)后采用一定時間的雙聯(lián)抗血小板藥物（dual antiplatelet therapy，DAPT）治療[4]。阿司匹林和氯吡格雷作為常用的DAPT，兩者聯(lián)合應用雖可明顯減少血栓等并發(fā)癥的發(fā)生，但仍有慢血流時間發(fā)生[5]。鹽酸替羅非班（tirofiban hydrochloride）是屬于可逆性非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，臨床用于治療急性冠脈綜合癥[6-7]。研究表明，PCI術(shù)后采用替羅非班等具有抑制糖蛋白功能的藥物，可治療心臟支架后發(fā)生的亞急性、“無復流”、內(nèi)急性血栓等多種疾病，并取得良好的治療效果[8-9]。然而，替羅非班的使用持續(xù)時間仍不明確，且目前尚缺乏足夠權(quán)威的隨機臨床試驗結(jié)果證明延長替羅非班治療的療效和安全性。為此，本研究探討AMI患者急診PCI術(shù)后延長替羅非班治療的療效和安全性，以期為AMI患者PCI術(shù)后制定個體化治療方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年12月經(jīng)安徽醫(yī)科大學附屬宿州醫(yī)院急診科收治的108 例AMI 患者作為研究對象?；颊呒{入標準：（1）符合AMI診斷標準者[10]。（2）發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI術(shù)治療；（3）年齡≥18歲；（4）無替羅非班禁忌證。排除標準：（1）血壓不能控制在21.3/12.0 kPa 以下；空腹血糖不能控制在10 mmol/L 以下；（2）合并嚴重心、肝腎疾?。唬?）出血性疾病或嚴重凝血功能障礙；（4）碘過敏或過敏體質(zhì)者；（5）有凝血方面的疾病，即凝血及血小板家族異常史；（6）有皮下、顱內(nèi)、胃腸道出血史；（7）接受治療1周內(nèi)有過溶栓史者；（8）在懷孕期、哺乳期的女性患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并通過批準，患者或其家屬知情同意并簽署書面知情同意書。共有108例AMI患者接受隨機分組。11例由于發(fā)生錯誤而被重復隨機分組、撤回知情同意或失訪被排除，最終共97 例患者納入分析，其中對照組49 例，試驗組48 例。兩組的一般資料和臨床基本資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及臨床基本資料比較n（%）,

表1 兩組一般資料及臨床基本資料比較n（%）,

1.2 治療方案 術(shù)前2 h 內(nèi)兩組均口服300 mg 阿司匹林（南京制藥廠有限公司；國藥準字：H32024219）和600 mg 氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司；國藥準字：H20120035），并靜脈給予40 mg 奧美拉唑（湖南方盛制藥股份有限公司；國藥準字：H20103295）預防應激性潰瘍。且兩組術(shù)中均嚴格按照替羅非班（杭州中美華東制藥有限公司；國藥準字：H20060265）藥品說明書和患者體重開始靜脈給藥，對照組僅術(shù)中冠脈內(nèi)注射500 μg。試驗組術(shù)前靜脈推注500 μg，術(shù)中堵塞的冠脈血管開通后再次給予500 μg 冠脈內(nèi)注射，術(shù)后250 μg/h 靜脈持續(xù)泵入24 h。

1.3 研究終點及觀察指標 所有患者均隨訪至2020 年10 月31 日，主要終點為主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），是由全因死亡、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心力衰竭構(gòu)成的復合指標。次要終點為心肌梗死再住院、支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄。安全性指標包括消化道出血、牙齦出血、眼底出血、鼻衄、皮下淤血瘀斑和血小板減低。全因死亡、急性冠狀動脈綜合征、冠狀動脈血運重建、心力衰竭根據(jù)既往文獻的學術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）定義[11]。心肌梗死再住院數(shù)據(jù)由本院電子病歷系統(tǒng)獲得。支架內(nèi)血栓形成采用學術(shù)研究同盟中的定義[12]。出血風險按照出血學術(shù)研究協(xié)會（BARC）定義，包括出血學術(shù)研究協(xié)會3型以上出血[13]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用R 3.5.2 軟件（http://r-project.org/）進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗比較，計數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究終點比較 試驗組有4例（8.3%），對照組有11例（22.4%）發(fā)生了MACE事件。與對照相比，試驗組發(fā)生MACE 事件的時間延長，發(fā)生MACE 事件風險的概率較低（均P＜0.05），單一終點事件差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組心肌梗死再住院、支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等次要終點事件的發(fā)生率均低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組主要終點及單一終點事件比較n（%），

表2 兩組主要終點及單一終點事件比較n（%），

*采用Fisher精確概率法計算。

2.2 安全性比較 試驗組消化道出血2例，牙齦出血2例，眼底出血1例，鼻衄（鼻黏膜）出血2例，皮下淤血瘀斑7例，血小板減低2例；對照組消化道出血1例，牙齦出血3例，眼底出血3例，鼻衄3例，皮下淤血瘀斑4 例，血小板減低1 例。兩組安全性差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組安全性比較n（%）

3 討論

在急診PCI過程中易造成無復流或者慢血流的現(xiàn)象發(fā)生，同時，還可能導致心肌產(chǎn)生微循環(huán)障礙和再灌注障礙，對患者療效或預后產(chǎn)生不利影響[14]。此外，血小板的活化和聚集是導致動脈血栓形成和發(fā)展主要原因[15]，因此，急診PCI術(shù)后采取有效抗血小板聚集的治療方案對AMI 患者具有十分重要的意義。臨床上常規(guī)抗血小板的治療藥物主要包括阿司匹林以及氯毗格雷，但兩者僅能夠在抑制血小板聚集的初始環(huán)節(jié)中產(chǎn)生抑制作用[16]，兩者聯(lián)用的療效仍不理想，仍需尋找特異性更高、治療效果更好的抗血小板聚集藥物。替羅非班能夠經(jīng)由阻斷纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa 受體的結(jié)合起到阻斷血小板聚集的作用[6-7]，因此，替羅非班成為目前臨床上較為有效的抗血小板聚集的藥物之一。

雖然指南推薦PCI 術(shù)后應行常規(guī)的DAPT 治療，并且建議療程≥12 個月[17]，然而，更長時間的DAPT 對AMI 患者的預后的影響尚未明確。延長DAPT 治療時間雖然有助于預防血栓形成事件，但是增加出血風險[18-20]，因此，DAPT 最佳療程尚存爭議。Kham 等[21]的一項薈萃分析表明，與12 個月DAPT 相比，短期（3～6 個月）DAPT 治療可降低PCI置入DES 后的大出血，而長期（≥12 個月）DAPT 則可減少更多的出血事件，從而減少AMI。而對于急診PCI 術(shù)后接受替羅非班治療的患者，目前仍缺乏指導抗血栓和抗血小板治療的證據(jù)，這導致臨床實踐中用藥情況的不統(tǒng)一。本研究中，對于AMI患者術(shù)前靜脈推注500 μg 替羅非班，術(shù)中堵塞的冠脈血管開通后再次給予500 μg替羅非班冠脈內(nèi)注射，術(shù)后250 μg/h 靜脈持續(xù)泵入24 h 與僅術(shù)前靜脈推注500 μg替羅非班相比，可顯著降低MACE事件的發(fā)生率，表明延長替羅非班療程患者可明顯獲益。

在安全性方面，延長替羅非班療程不會增加出消化道出血、牙齦出血、眼底出血、鼻衄（鼻黏膜出血）、皮下淤血瘀斑和血小板減低的風險。此外，延長替羅非班療程的患者心肌梗死再住院、支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等事件的發(fā)生率也比較低，以上結(jié)果表明，延長替羅非班可使AMI 患者急診PCI 術(shù)后獲益更大，安全性較高。這可能是由于替羅非班通過競爭性阻斷纖維蛋白原和血管性血友病因子與血小板受體結(jié)合，對血小板的黏附、聚集等活化反應產(chǎn)生抑制作用，進而有效抑制了血小板介導的血栓形成，也延長了出血時間。在臨床使用中，靜脈注射替羅非班30 min后可達到90%左右的血小板聚集抑制率，停藥后則血小板聚集功能恢復，因此，試驗組將替羅非班的療程適當延長至術(shù)中且術(shù)后持續(xù)靜脈泵入24 h，長時間維持替羅非班穩(wěn)定濃度，促進血漿蛋白結(jié)合，進而減少血栓的形成，減少不良心血管事件的發(fā)生率。

本研究存在幾個局限性。首先，這是一項開放性試驗，患者和研究者均知曉分組結(jié)果，但結(jié)局經(jīng)過臨床事件委員會的裁定，而該委員會成員不知曉分組結(jié)果；其次，本試驗對于MACE 復合結(jié)局具有充分的統(tǒng)計學功效，但對于單一的不良心血管事件不具有充分的統(tǒng)計學功效，因此，根據(jù)這些數(shù)據(jù)得出臨床推論仍應慎重考慮；最后，本研究的結(jié)果不適用于癥狀發(fā)作超過12 h 就診或不具備本試驗納入標準指定特征的患者。

綜上所述，對于急性肌梗死患者PCI 術(shù)后的替羅非班治療，除需考慮患者個體化因素外，將替羅非班的療程適當延長至術(shù)中且術(shù)后持續(xù)靜脈泵入24 h，既可降低不良心血管事件的發(fā)生風險，且可降低患者出血事件的發(fā)生率。但基于前述的局限性，后續(xù)仍需開展多中心、大樣本的隨機對照試驗以提供更加可靠的依據(jù)。