李柯，胡博，王利敏，張萬軒

(湖北大學化學化工學院， 湖北 武漢 430062)

0 引言

胺類物質(zhì)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，它們中許多含有胺、酰胺、磺酰胺等含氮基團.如何有效生成C—N鍵是制備胺類物質(zhì)的關(guān)鍵問題之一，其中，由飽和碳上C—H鍵直接生成C—N鍵最具挑戰(zhàn)性.利用過渡金屬催化是實現(xiàn)飽和碳C—H胺化/酰胺化的有效方法[1-2]；利用有機小分子催化或者無催化劑情況下，也可以實現(xiàn)一些飽和碳上C—H的胺化或酰胺化反應(yīng)[2-7].烯丙位或芐位的飽和碳上C—H鍵胺化/酰胺化常常作為研究對象，而對硫醚α-碳的胺化/酰胺化反應(yīng)研究較少[8-9].另一方面，N-氟代雙苯磺酰亞胺(NFSI)作為胺化反應(yīng)的氮源，已成功應(yīng)用于許多胺化反應(yīng)中[10-13]，并且在金屬催化下或無催化劑存在下，能夠?qū)崿F(xiàn)對飽和碳的胺化，得到相應(yīng)的磺酰胺或磺酰亞胺類物質(zhì)，例如在鹵化亞銅催化下，甲苯類物質(zhì)和NFSI反應(yīng)，芐位氫可以被二苯磺酰亞胺基取代[14]；用PhI(OCOPh)2作為氧化劑，4-甲基乙酰苯胺類物質(zhì)的芐位氫也可以被二苯磺酰亞胺基取代[15]. 在乙酸鈀催化下，(E)-喹啉-8-甲醛肟氧原子上的乙基也可以用NFSI實現(xiàn)胺化[16]；在沒有催化劑或添加劑的情況下，硫醚可以直接和NFSI反應(yīng)，使飽和C—H鍵胺化，但產(chǎn)率較低[17]. 為了提高產(chǎn)率，我們選擇加入合適的添加劑，研究發(fā)現(xiàn)，加入三甲基氰基硅烷作為反應(yīng)添加劑，可以大幅度提高硫醚α-碳胺化反應(yīng)產(chǎn)率，且反應(yīng)溫度也大幅降低.反應(yīng)式如圖1所示.

圖1 硫醚與NFSI的胺化反應(yīng)

氮甲基硫醚(如ArSCH2N)這種結(jié)構(gòu)單元存在于一些生物活性物質(zhì)之中，發(fā)展簡便的方法來合成這種結(jié)構(gòu)具有重要意義. 利用NFSI直接對甲基硫醚進行胺化制得這種結(jié)構(gòu)單元時，產(chǎn)率偏低，可能是活性中間體B(見圖2)的生成比較困難. 利用氟離子易與硅原子結(jié)合的特點，向反應(yīng)中加入有機硅試劑，可能有助于中間體A(見圖2)中的氟離去，促進中間體B的生成，從而有利于胺化反應(yīng)進行. 因此，我們分別探討了(CH3)3SiCN、(CH3)3SiCl、(CH3)3SiPh、(CH3)3SiCHCH2對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)(CH3)3SiCN對此反應(yīng)有明顯的促進作用.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器試劑:N-氟代雙苯磺酰亞胺(NFSI)，三甲基氰基硅烷，苯硫醚，4-氯苯硫醚，4-溴苯硫醚, 3-溴苯硫醚，4-氰基苯硫醚, 4-羥基苯硫醚購于薩恩化學技術(shù)(上海)有限公司，其他硫醚根據(jù)文獻自制. 儀器: WIPM(400 M) 核磁共振儀(中國科學院);安捷倫1260-6224 LC-MS TOF ESI (EI) 液質(zhì)聯(lián)用測試儀.

1.2 實驗步驟

1.2.1 反應(yīng)條件研究 在惰性氣體保護條件下，依次將甲基苯基硫醚(62 mg，0.5 mmol)，NFSI(205 mg, 0.65 mmol)，一定量有機硅添加劑(0.5 mmol)加入到1 mL 無水溶劑中，在相應(yīng)溫度下反應(yīng), 利用薄層檢測反應(yīng)，硫醚消耗完后，減壓下蒸去溶劑，剩余物用柱色譜(硅膠柱)分離提純得到產(chǎn)物，流動相為乙酸乙酯和石油醚的化合物(V乙∶V石=1∶ 5). 具體反應(yīng)條件見表1.

1.2.2 不同結(jié)構(gòu)硫醚與NFSI反應(yīng)的實驗步驟 將硫醚(如表2所示)0.5 mmol、NFSI(0.65 mmol)、三甲基氰基硅烷(0.5 mmol)，乙腈(1 mL)混合于反應(yīng)管中，在氮氣保護下，30 ℃反應(yīng)1.5 h.反應(yīng)完后，減壓下蒸去溶劑，剩余物用柱色譜(硅膠柱)分離提純得到產(chǎn)物，流動相為乙酸乙酯和石油醚的化合物.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化以甲基苯基硫醚(1a)與NFSI為主要原料，討論了溶劑，溫度，添加劑對硫醚胺化反應(yīng)的影響. 采用乙腈作為溶劑，對比未加添加劑和加入等量的(CH3)3SiCN作為添加劑的反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)加入(CH3)3SiCN后，2a的產(chǎn)率由48%上升到57%，有明顯提高(表1，反應(yīng)1，2)；將反應(yīng)溫度降低為30 ℃，產(chǎn)率可以達到69%，與無添加劑情況下產(chǎn)率相比，產(chǎn)率大幅度提高(表1，反應(yīng)1，4)，進一步降低反應(yīng)溫度至0 ℃，對反應(yīng)不利(表1，反應(yīng)3). 改用其他有機硅添加劑(如(CH3)3SiCl、(CH3)3SiPh、(CH3)3SiCHCH2), 或改用其他極性較小的溶劑(如CH2Cl2、PhMe、THF)，2a的產(chǎn)率并未得到提高(表1，反應(yīng)5～10). 因此，加入(CH3)3SiCN作為添加劑，以乙腈作為溶劑，在30 ℃反應(yīng)是適宜的反應(yīng)條件.

表1 甲基苯基硫醚與NFSI反應(yīng)條件的優(yōu)化a

2.2 多種芳基硫醚與NFSI的反應(yīng)在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，進一步研究了具有不同取代基的芳基硫醚與NFSI的胺化反應(yīng)，結(jié)果列于表2. 從表中結(jié)果可知，吸電子基位于苯環(huán)的鄰、間、對位的芳基硫醚均能與NFSI進行胺化反應(yīng)，苯環(huán)上存在給電子基的芳基硫醚也能發(fā)生胺化反應(yīng). 與文獻[17]報道相比，加入三甲基氰基硅烷后，反應(yīng)溫度由80 ℃降低到30 ℃，反應(yīng)仍然能順利進行. 同時苯環(huán)對位存在吸電子基的芳基硫醚反應(yīng)產(chǎn)率有較大幅度提升；而苯環(huán)上存在給電子基的芳基硫醚反應(yīng)產(chǎn)率提升不多, 甚至有所下降(表2，反應(yīng)4，5，6，7).

表2 多種芳基硫醚與NFSI的胺化反應(yīng)結(jié)果

2.3 化合物的結(jié)構(gòu)表征

2a[17]：白色固體，mp, 74 ℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ=8.08～8.06 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.64 (m, 2H), 7.56～7.52 (m, 4H), 7.28 (s, 5H), 5.25 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.74, 134.10, 133.04, 132.97, 129.15, 129.05, 128.61, 128.33, 54.93.

2b[17]: 白色固體, mp, 104 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=8.07～8.05 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.65 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.26～7.22 (m, 2H), 7.17～7.15 (d,J=8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.69, 134.69, 134.46, 134.16, 131.27, 129.30, 129.08, 128.59, 54.98.

2c：黃色油狀物；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.07 (d,J=8 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.61～7.54 (m, 4H), 7.19 ～7.10 (m, 3H), 5.28 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.63, 134.72, 134.16, 133.51, 133.40, 129.88, 129.09, 128.64, 128.49, 127.90, 53.47; HRMS (ES+):m/z[M+Na]+calculated for 519.942 5; found: 519.940 0.

2d[17]：白色固體，mp, 101 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.08～8.07 (d,J=4 Hz, 4H), 7.68～7.64 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.17～7.15 (d,J=8 Hz, 2H), 7.09～7.07 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H),2.32 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.80, 138.58, 134.06, 133.38, 129.91, 129.30, 129.02, 128.64, 55.32, 21.25.

2e[17]：白色固體，mp, 80 ℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.10～8.08 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.65 (m, 2H), 7.58～7.54 (m, 4H), 7.18～7.16 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.80～6.78 (d,J=8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=160.18, 139.87, 135.75, 134.05, 129.01, 128.66, 123.17, 114.64, 55.96, 55.32.

2f[17]：黃色油狀液體;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.10～8.01 (m, 4H), 7.68～7.64 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.18～7.16 (d,J=8 Hz, 2H), 6.79～6.77 (d,J=8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01～3.96 (m, 2H), 1.41～1.37 (t,J=8 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=159.58, 139.87, 135.73, 134.06, 129.02, 128.65, 122.95, 115.14, 63.51, 55.98, 14.78.

2g[17]：白色固體，mp,78 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.07～8.05 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.64 (m,2H), 7.56～7.52 (m, 4H), 7.19～7.16 (m, 1H), 7.12～7.08 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.80, 138.87, 134.04, 133.57, 132.64, 129.89, 129.11, 129.01, 128.94, 128.63, 54.81, 21.28.

2h[17]：黃色油狀液體;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.07 (d,J=8 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.58～7.54 (m, 4H), 7.21～7.19 (m, 2H), 6.98～6.93 (m, 2H), 5.17 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=163.1 (d,J=240 Hz), 139.76, 135.89 (d,J=8 Hz), 134.16, 129.07, 128.63, 127.7 (d,J=4 Hz), 116.28 (d,J=22 Hz), 55.59.

2i：黃色油狀液體；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.00 (m, 4H), 7.68～7.65 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.43～7.41 (d,J=8 Hz, 1H), 7.26～7.21 (m, 1H), 7.18～7.07 (m, 2H), 5.27 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.66, 137.86, 135.05, 134.14, 131.34, 130.09, 129.92, 129.07, 128.64, 127.22, 53.20; HRMS (ES+):m/z[M+Na]+calculated for 475.993 0; found: 475.987 4.

2j[17]：白色固體，mp, 82 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.07～8.05 (d,J=8 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.57～7.54 (m, 4H), 7.39 ～7.37 (d,J=8 Hz, 2H), 7.11～7.09 (d,J=8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.67, 134.57, 134.16, 132.24, 131.96, 129.08, 128.58, 122.80, 54.79.

2k：無色油狀液體;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.05～8.04 (d,J=4 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.41～7.39 (d,J=8 Hz, 1H), 7.25～7.21 (m, 2H), 7.16 ～7.12 (m, 1H), 5.23 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.63, 135.30, 135.08, 134.20, 131.33, 131.28, 130.42, 129.09, 128.56, 122.59, 54.59; HRMS (ES+):m/z[M+Na]+calculated for 519.942 5; found: 519.938 3.

2m[17]：白色固體, mp, 130 ℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.02 (m, 4H), 7.72～7.61 (m, 2H), 7.59～7.52 (m, 6H), 7.35～7.33 (d,J=8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.52, 134.31, 132.43, 131.55, 129.22, 129.14, 128.83, 128.52, 111.24, 53.36.

3 反應(yīng)機理的討論

根據(jù)文獻[17]報道，反應(yīng)可能按如下機理進行(圖2). NFSI中的氟充當氧化劑氧化硫醚1得到中間體A和雙(苯磺?；?亞胺陰離子，然后雙(苯磺酰基)亞胺陰離子作為堿脫去中間體A中甲基上的氫，同時氟離子離去，得到中間體B，最后中間體B與雙(苯磺?；?亞胺陰離子加成得到最終胺化產(chǎn)物2. 由于三甲基氰基硅烷中的硅原子很容易與中間體A上的氟原子相結(jié)合，加入三甲基氰基硅烷后促進了氟負離子的離去，有利于中間體B的生成，使反應(yīng)加快，有利于降低反應(yīng)溫度和提高產(chǎn)率；同時，由于氟離子與三甲基氰基硅作用生成了三甲基氟硅烷，減少了副產(chǎn)物FCH2N(SO2Ph)2的生成，也有利于提高反應(yīng)產(chǎn)率.

圖2 反應(yīng)機理推測

4 結(jié)論

在NFSI與甲基芳基硫醚的胺化反應(yīng)中，加入三甲基氰基硅烷，促進中間體的生成，使甲基碳上C—H胺化反應(yīng)溫度明顯降低，且大多數(shù)芳基硫醚反應(yīng)產(chǎn)率有較大幅度提升，為利用此反應(yīng)合成氮甲基硫醚類物質(zhì)提供了更為方便有效的方法.