陳開民，黃 丹，呂 艷，羅 成

腦梗死是臨床上常見的一種發(fā)生于中老年人群的腦血管意外性疾病，是腦部血流供應(yīng)突然中斷引起的神經(jīng)細(xì)胞的缺血壞死。通常起病急促，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者的生命，是致殘的主要原因［1］。而急性期的治療對(duì)患者的預(yù)后有著重要的臨床意義和價(jià)值。目前，對(duì)于急性腦梗死患者的治療主要以藥物治療為主，包括靜脈溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善側(cè)枝循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、調(diào)脂等治療［2］。但常規(guī)治療手段對(duì)于急性腦梗死的治療仍然存在療效不佳的問題，而靜脈溶栓因用藥時(shí)間窗問題不能有效應(yīng)用，因此大多數(shù)患者癥狀在急性治療期內(nèi)難以迅速緩解。奧扎格雷鈉是一種新型的抗血小板聚集藥物，具有抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用，既往用于急性栓塞性腦梗死和腦梗死引發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的治療，有著較好的治療效果，雖然奧扎格雷鈉能夠作用于腦血管的血栓物質(zhì)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不至于缺血壞死，但對(duì)于已經(jīng)損傷的神經(jīng)細(xì)胞等的逆轉(zhuǎn)作用欠佳［3］。因此，需要聯(lián)合其他治療藥物以改善患者的腦部神經(jīng)元細(xì)胞功能，使損傷的神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)正常功能。丁苯酞是一種腦功能保護(hù)劑，能夠抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和降低患者的腦水腫狀態(tài)，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［4］。為此，本研究中以丁苯酞聯(lián)合奧扎格雷鈉治療，并同時(shí)設(shè)立對(duì)照組，觀察評(píng)估不同治療方法對(duì)患者治療效果，神經(jīng)細(xì)胞功能、氧化應(yīng)激水平等的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年6月~2020年6月期間海南省定安縣人民醫(yī)院收治的108例急性腦梗死患者，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組、對(duì)照組，各54例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)頭顱CT、MRI、血管造影等檢查確診為腦梗死，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識(shí)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；患者入組前未接受其他治療藥物干預(yù)；患者對(duì)奧扎格雷鈉、丁苯酞等藥物無(wú)禁忌證；患者自愿參加本項(xiàng)研究；研究方案無(wú)倫理學(xué)爭(zhēng)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者并發(fā)其他腦血管疾??；原發(fā)性認(rèn)知功能障礙、精神疾病患者；嚴(yán)重的心肝腎功能不全及多器官功能衰竭的患者；基礎(chǔ)資料不全或缺失的患者。脫落剔除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格按本研究治療方案服用藥物的患者；治療依從性差的患者；檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果缺失的患者；中途自愿退出本研究的患者。

表1 急性腦梗死患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者均給予腦梗死的基礎(chǔ)治療，包括常規(guī)的抗凝、溶栓、抗血小板、調(diào)血脂等。對(duì)照組給予奧扎格雷鈉治療，以注射用奧扎格雷鈉（山東華魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052059，規(guī)格：80 mg）80 mg+100 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d，以2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療1個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 ml：25 mg），靜脈滴注，每次1瓶，2次/d，以2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療1個(gè)療程。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察評(píng)估兩組患者的臨床療效及總有效率。采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）、中國(guó)卒中量表（CSS）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)估患者治療前后的神經(jīng)功能。NIHSS共11個(gè)小項(xiàng)，總得分為42分，分值越好患者的神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；CSS量表共分為9個(gè)小項(xiàng)總分45分，分值越高表明患者的腦梗死癥狀越嚴(yán)重；MMSE量表滿分均為30分，分值越高表明患者的認(rèn)知功能越好。治療開始前1天、治療結(jié)束后1天采集患者空腹靜脈血約3 ml，經(jīng)離心分離得血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者的神經(jīng)元損傷標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）、β-肌動(dòng)蛋白，氧化應(yīng)激指標(biāo)包括8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）、髓過氧化物酶（MPO）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，檢測(cè)儀器為AQT90 FLEX型放射免疫分析儀（丹麥雷度公司），檢測(cè)試劑盒購(gòu)置于大連美侖生物科技有限公司。統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)腦卒中早期康復(fù)治療指南》［6］，顯效：患者頭暈、眼花、嘔吐、意識(shí)障礙、肢體障礙等各項(xiàng)癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分下降幅度＞70%；有效：患者各項(xiàng)癥狀均有顯著減輕，NIHSS評(píng)分下降幅度在30%~70%；無(wú)效：患者各項(xiàng)癥狀無(wú)改善，NIHSS評(píng)分下降幅度＜30%?？傆行?（顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/每組患者數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Statistics22.0分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，實(shí)施t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，實(shí)施χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率比較 觀察自愿退出2例、未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案1例，對(duì)照組自愿退出1例、病情變化調(diào)整方案2例、失訪2例，遂剔除本研究。觀察組總有效率為90.20%（46/51），高于對(duì)照組患者為73.47%（36/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 急性腦梗死患者總有效率比較［例（%）］

2.2 神經(jīng)功能評(píng)分比較 治療后觀察組患者的NIHSS、CSS評(píng)分均低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 急性腦梗死患者神經(jīng)功能評(píng)分治療前后對(duì)比（）

表3 急性腦梗死患者神經(jīng)功能評(píng)分治療前后對(duì)比（）

注：與同組患者治療前對(duì)比，a P<0.05

組別 例數(shù) NIHSS（分）治療前觀察組 51 22.13±3.98對(duì)照組 49 22.78±3.97 t值 0.817 P值 0.416治療后8.12±2.87a 11.07±3.17a 4.882 0.000 CSS（分） MMSE（分）治療前 治療后 治療前 治療后30.23±4.80 12.37±3.43a 17.48±3.25 26.09±2.98a 31.09±4.93 15.04±3.35a 18.14±3.37 24.25±2.76a 0.889 3.936 0.997 3.200 0.379 0.000 0.321 0.001

2.3 神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較 治療后觀察組患者的GFAP、ICAM-1、β-肌動(dòng)蛋白水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 急性腦梗死患者神經(jīng)元損傷標(biāo)志物水平比較（）

表4 急性腦梗死患者神經(jīng)元損傷標(biāo)志物水平比較（）

注：與同組患者治療前對(duì)比，a P<0.05

組別 例數(shù) GFAP（ng/L）治療前觀察組 51 54.39±5.74對(duì)照組 49 55.24±5.82 t值 0.735 P值 0.464治療后35.13±3.91a 39.48±4.35a 5.264 0.000 ICAM-1（μg/L） β-肌動(dòng)蛋白（ng/ml）治療前 治療前 治療前 治療后207.45±21.61 112.14±14.82a 13.34±3.87 5.28±1.35a 206.19±20.19 129.23±15.25a 14.05±3.90 7.69±1.78a 0.300 5.683 0.914 7.648 0.764 0.000 0.363 0.000

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后觀察組8-OHdG、MPO水平低于對(duì)照組，GSH-Px水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 急性腦梗死患者氧化應(yīng)激指標(biāo)治療前后的變化比較（）

表5 急性腦梗死患者氧化應(yīng)激指標(biāo)治療前后的變化比較（）

注：與同組患者治療前對(duì)比，a P<0.05

組別 例數(shù) 8-OhdG（μg/L）治療前觀察組 51 89.23±9.21對(duì)照組 49 90.56±9.37 t值 0.716 P值 0.476治療后43.18±4.87a 48.09±5.10a 4.925 0.000 MPO（U/L） GSH-Px（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后104.77±10.02 61.09±5.92 90.23±9.03 143.92±13.76 102.87±10.83 65.11±6.03 92.01±9.76 133.01±12.09 0.911 3.363 0.947 4.206 0.364 0.001 0.346 0.000

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間觀察組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.68%（8/51）、8.17%（4/49），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前，對(duì)于急性腦梗死的治療應(yīng)盡早的開展，主要以溶栓、抗凝、抗血小板聚集、調(diào)血脂等基礎(chǔ)治療手段。腦梗死的缺血缺氧會(huì)對(duì)腦部神經(jīng)組織造成損傷，出現(xiàn)腦部神經(jīng)功能障礙，引起患者治療后出現(xiàn)的認(rèn)知功能異常、偏癱及肢體活動(dòng)障礙，是患者常規(guī)治療后預(yù)后不良的主要原因。奧扎格雷鈉是一種新型的抗血小板聚集藥物，為血栓烷合酶抑制劑，通過對(duì)前列腺素H2的抑制作用，阻礙血栓烷的形成，進(jìn)而使得血小板衍生的前列腺素轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而抑制血小板的聚集和發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，對(duì)于繼續(xù)腦梗死發(fā)揮較好的治療效果。但奧扎格雷鈉的治療對(duì)于患者已經(jīng)出現(xiàn)損傷的腦部神經(jīng)功能組織的改善效果欠佳，患者在治療后仍然會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀，損傷的神經(jīng)元細(xì)胞功能難以逆轉(zhuǎn)修復(fù)［7］。

丁苯酞在腦保護(hù)方面可發(fā)揮多方面的藥理作用，可通過清除氧自由基等機(jī)制保護(hù)缺血神經(jīng)組織，減輕患者的腦水腫，進(jìn)而改善腦內(nèi)微循環(huán)［8］。丁苯酞在腦梗死的治療中可發(fā)揮多重作用機(jī)制，首先能夠重構(gòu)患者的腦內(nèi)微循環(huán)，增加患者缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，可維護(hù)患者的血管結(jié)構(gòu)功能的完整性，并能促進(jìn)患者側(cè)支循環(huán)的開放，促進(jìn)新生血管形成，建立和完善患者的側(cè)枝循環(huán)［9］。另外，丁苯酞還具有保護(hù)細(xì)胞線粒體的功能，通過提高線粒體復(fù)合酶的活性，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［10］。本研究中對(duì)于患者給予丁苯酞聯(lián)合奧扎格雷鈉治療，相比于對(duì)照組，患者的臨床療效得到進(jìn)一步提升，表明丁苯酞的聯(lián)合應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高患者的治療效果。同時(shí)，治療后觀察組NIHSS、CSS、MMSE評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，表明丁苯酞的應(yīng)用能夠改善患者的神經(jīng)功能，缺血腦血管恢復(fù)供血，腦內(nèi)損傷神經(jīng)修復(fù)，神經(jīng)功能恢復(fù)正常。

GFAP主要存在于機(jī)體心肌細(xì)胞、腦內(nèi)細(xì)胞中的小分子蛋白質(zhì)，是腦內(nèi)細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物，可參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸等代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分解過程，當(dāng)患者腦梗死后出現(xiàn)神經(jīng)損傷，顱內(nèi)產(chǎn)生大量的脂肪酸類代謝物，此時(shí)GFAP水平也會(huì)顯著升高。ICAM-1是一種介導(dǎo)細(xì)胞與胞外基質(zhì)相互接觸的膜蛋白，參與機(jī)體的腦缺血、動(dòng)脈粥樣硬化等病理過程［11］。β-肌動(dòng)蛋白為肌動(dòng)蛋白中的一個(gè)亞類，在腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞中有一定的分布但處于較低水平，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腦部功能損傷如腦梗死、腦卒中等，腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧刺激β-肌動(dòng)蛋白的釋放，繼而使得腦梗死患者體內(nèi)β-肌動(dòng)蛋白處于較高水平［12］。因此，對(duì)于腦梗死患者通過GFAP、ICAM-1、β-肌動(dòng)蛋白水平的檢測(cè)，可有效判斷患者的腦梗死治療及預(yù)后效果。本研究中觀察組治療后GFAP、ICAM-1、β-肌動(dòng)蛋白水平均低于對(duì)照組，從分子病理學(xué)角度證實(shí)了丁苯酞能夠改善患者的神經(jīng)元細(xì)胞功能。在氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比中，觀察組治療后8-OHdG、MPO水平低于對(duì)照組，GSH-Px水平高于對(duì)照組，表明丁苯酞能夠改善機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，這是因?yàn)槎”教卸喟悬c(diǎn)治療作用，可提升患者的線粒體功能，并且還可下調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣水平，抑制機(jī)體的氧自由基的生成并抑制細(xì)胞凋亡。在治療安全性方面，觀察組增加丁苯酞治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合奧扎格雷鈉對(duì)急性腦梗死患者的治療效果顯著，可改善患者的神經(jīng)功能及神經(jīng)元損傷標(biāo)志物水平，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，治療安全性良好。該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用可為急性腦梗死的治療提供新的思路。