蘇培培，劉飛，孫萍

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 開封 475000)

口腔轉(zhuǎn)移性腫瘤極為罕見，約占所有口腔腫瘤的1%[1]。最常見的口腔原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移來自肺、乳腺、腎、肝、前列腺和結(jié)直腸等器官。腎細(xì)胞癌約占成人實(shí)體瘤的3%，是第3位最常見的轉(zhuǎn)移到頭頸部的腫瘤，僅次于乳腺癌和肺癌。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移病灶與口腔原發(fā)良性病變類似，因此，臨床診斷面臨著一系列挑戰(zhàn)，且腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有隱匿性，患者往往原發(fā)腫瘤癥狀不典型，口腔轉(zhuǎn)移可能是首發(fā)癥狀，容易導(dǎo)致臨床誤診、漏診。本研究報(bào)道腎透明細(xì)胞癌口腔轉(zhuǎn)移1例臨床資料，為臨床工作提供參考。

1 病例資料

1.1 病史患者男，62歲，患者既往腎透明細(xì)胞癌腫瘤病史2年5個(gè)月。2017年3月1日患者因血尿、排尿困難1個(gè)月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腎臟惡性腫瘤，行全麻下腹腔鏡下后腹腔左側(cè)腎癌根治術(shù)。術(shù)后免疫組化：Vimentin(+)，CD10(+)，CA-9(+)，CK7(-)，PAX8(+)，P504S(部分+)，TFE-3(-)，Ki-67%(8%+)。左側(cè)及腎周脂肪常規(guī)染色結(jié)合免疫組化標(biāo)記，符合腎透明細(xì)胞癌，腫瘤侵透腎被膜，未侵及腎盂，輸尿管斷端未見癌累及，腎門靜脈未見癌栓(圖1)。2018年10月10日患者自覺左胸部隱痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查CT提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、左鎖骨骨轉(zhuǎn)移，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕靶向治療，給予患者吉西他濱聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合化療；2019年2月患者因左胸壁、鎖骨上窩區(qū)出現(xiàn)一7 cm×3 cm×2 cm腫物，因腫物局部皮膚張力高，有破潰風(fēng)險(xiǎn)，伴有疼痛，疼痛數(shù)字評(píng)定量表(numerical rating scale，NRS)評(píng)分6分，藥物控制效果不佳，給予患者局部腫物放療緩解癥狀；2019年7月患者入院復(fù)查，CT提示雙肺新發(fā)病灶，伴有肋骨、髂骨破壞明顯，患者口服索拉非尼治療至今，療效評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定。2019年8月1日，患者以發(fā)現(xiàn)口底腫物1個(gè)月為主訴就診于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院。1個(gè)月前自覺舌下口底處花生米大小腫物，質(zhì)軟，活動(dòng)度可，大小約1 cm×1 cm×1.5 cm，無疼痛、出血；后自覺腫物進(jìn)行性增大，大小約1.5 cm×2 cm×3 cm，伴有進(jìn)食障礙、發(fā)聲障礙，無疼痛、出血、麻木。為求進(jìn)一步治療，2019年9月5日就診于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊呒韧悄虿〔∈?、高血壓病史6 a，平時(shí)口服藥物，血糖、血壓控制可。

1.2 查體神志清，精神好，營(yíng)養(yǎng)良好，正常面容。左鎖骨上可觸及一大小約7 cm×3 cm×2 cm的類圓形隆起，質(zhì)硬，邊界規(guī)則，輕壓痛。舌下口底可見一菜花樣腫物，色灰白，表面附著白苔，大小約1.5 cm×2 cm×3 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度差，無觸痛、出血；咽無充血，扁桃體無腫大。雙側(cè)胸廓對(duì)稱，呼吸活動(dòng)度雙側(cè)對(duì)稱。胸廓對(duì)稱無畸形，雙側(cè)語顫正常，雙肺呼吸音弱，左肺呼吸音低，雙肺未聞及明顯干濕性啰音及胸膜摩擦音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，左腰部可見一長(zhǎng)約5 cm手術(shù)瘢痕，全腹未觸及包塊，無壓痛、反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，雙腎區(qū)無叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體(-)。

1.3 輔助檢查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能均未見明顯異常。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原11.54 μg·L-1(參考值0～5 μg·L-1)，甲胎蛋白3.05 μg·L-1(參考值0～8.78 μg·L-1)，糖類抗原125 24.20 kU·L-1(參考值0～31.7 kU·L-1)，糖類抗原199 10.72 kU·L-1(參考值0～37 kU·L-1)。頸部、胸部及腹部CT：雙頸部淋巴結(jié)較前增大不明顯，肺部結(jié)節(jié)及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前變化不明顯，左鎖骨及周圍軟組織影較前變化不明顯、左腎切除術(shù)后。

1.4 治療及預(yù)后排除手術(shù)禁忌，請(qǐng)口腔科會(huì)診后，考慮患者局部病灶影響進(jìn)食、發(fā)音，2019年9月10日患者于口腔科行左口底惡性腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)聯(lián)合局部組織皮瓣修復(fù)術(shù)，術(shù)后對(duì)答正常，給予患者口腔局部換藥、對(duì)癥抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持治療。左口底腫物：灰白灰紅色組織1塊，大小5 cm×1.8 cm×1.2 cm，局部見一灰綠色腫物，大小2.5 cm×1.2 cm×1.0 cm，切面灰白灰紅色質(zhì)軟。術(shù)后免疫組化：Vimentin(+)，CD10(+)，CA-9(+)，CK7(-)，PAX8(+)，Ki-67%(6%+)，CEA(-)，P63(-)，CK5/6(-)；(口底腫物)常規(guī)染色結(jié)合免疫組化標(biāo)記，符合腎透明細(xì)胞癌口腔轉(zhuǎn)移(圖2)?；颊咝g(shù)后切口恢復(fù)良好，仍繼續(xù)口服索拉非尼靶向治療至今。

注：A為腎實(shí)質(zhì)常規(guī)病理；B為免疫組化Vimentin。圖1 腎癌術(shù)后HE染色(×400)及免疫組化

注：A為口腔腫物常規(guī)病理；B為口腔腫物免疫組化CA-9。圖2 口腔術(shù)后HE染色(×400)及免疫組化

2 討論

腎細(xì)胞癌占成人惡性細(xì)胞的3%，腎透明細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌的一個(gè)亞型，占80%～90%，腎細(xì)胞癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括肺(33%～72%)、腹下淋巴結(jié)(3%～35%)、骨(21%～25%)、腦(7%～13%)和肝(5%～10%)[2]。Hirschberg等[3]研究發(fā)現(xiàn)，牙齦和肺泡黏膜是口腔內(nèi)轉(zhuǎn)移最常見的部位(54.8%)，其次是舌頭(27.4%)，口底轉(zhuǎn)移目前報(bào)道極少見。大約1/3的惡性腎腫瘤患者在診斷時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，40%～50%的患者在初次診斷后會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腎細(xì)胞癌的口腔轉(zhuǎn)移國(guó)內(nèi)報(bào)道少見，在2009年之前的外文文獻(xiàn)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)只有大約90例患者[4]。

腎癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的途徑包括直接浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移為主；脊椎靜脈叢可能為腎癌頭頸轉(zhuǎn)移提供路徑，這種無瓣膜系統(tǒng)從顱骨延伸到骶骨，理論上對(duì)腫瘤栓子的免疫力較低[5-6]，從而更容易發(fā)生頭頸部轉(zhuǎn)移。根據(jù)腎透明轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，考慮腎透明細(xì)胞癌口腔轉(zhuǎn)移為血行轉(zhuǎn)移，腎細(xì)胞癌容易發(fā)生局部血管侵犯，這為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供有利條件；腎細(xì)胞癌高表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[7]，從而使腎細(xì)胞癌更具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛力[8]。本病例患者既往原發(fā)疾病為腎透明細(xì)胞癌，治療過程中出現(xiàn)口底腫物，應(yīng)考慮透明細(xì)胞癌口腔轉(zhuǎn)移癌可能，同時(shí)需要與口腔原發(fā)透明細(xì)胞腫瘤鑒別，包括黏液表皮樣癌、牙源性癌等，因透明細(xì)胞癌光鏡下細(xì)胞形態(tài)相似，常需要免疫組織化學(xué)染色用于不同細(xì)胞間的鑒別，黏液表皮樣癌CEA、Keratin、EMA陽性表達(dá)，同時(shí)EMA陽性表達(dá)提示上皮分化來源；牙源性癌腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK8、CK13、CK19、EMA和抗成釉細(xì)胞瘤抗體。本病例患者口腔腫物免疫組化結(jié)果提示Vimentin(+)，PAX8(+)，CD10(+)，CA-9(+)，提示口腔腫物為腎臟透明細(xì)胞癌來源。

對(duì)于腎癌晚期患者，盡可能采取多學(xué)科治療模式，以達(dá)到臨床最大獲益。藥物治療上，腎細(xì)胞癌對(duì)化療不敏感，以往治療常選用白介素-2、干擾素等免疫治療。近年來，VEGF、VEGFR和mTOR受體抑制劑在腎細(xì)胞癌異常的信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了新的分子靶向治療的快速發(fā)展，如索拉非尼、舒尼替尼、依維莫司、貝伐珠單抗等已經(jīng)被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的首選治療；其他放療、手術(shù)等姑息治療必須建立在充分評(píng)估的前提下，以提高患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間為目的[9]。有研究證實(shí)腎癌傳統(tǒng)上被認(rèn)為是放療不敏感的腫物[10-11]。但Azam等[12]認(rèn)為放射治療在腎癌轉(zhuǎn)移病灶治療中是有效的，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤局部控制。對(duì)于口腔孤立轉(zhuǎn)移病灶，盡可能早期行姑息手術(shù)切除，以提高生活質(zhì)量和提高生存率，降低因腫瘤引起的疼痛和出血、感染的發(fā)生概率[13]。本病例患者復(fù)發(fā)后一線治療，選取化療為主的全身抗腫瘤治療，短時(shí)間內(nèi)既往疾病迅速進(jìn)展，后選擇口服索拉菲尼靶向治療至今，明顯從靶向治療中得到獲益，左胸壁、鎖骨上窩區(qū)轉(zhuǎn)移，給予局部放療后病灶得以有效控制，口腔轉(zhuǎn)移瘤行手術(shù)治療后，生活質(zhì)量得到進(jìn)一步提升。

腎細(xì)胞癌的口腔轉(zhuǎn)移非常罕見，往往提示疾病到達(dá)終末期，預(yù)后較差，很多腎細(xì)胞癌患者首發(fā)癥狀為口腔內(nèi)腫塊，而無泌尿系臨床表現(xiàn)，如腹痛、血尿和腹部腫塊等癥狀。對(duì)于臨床上口腔腫塊患者，要詳細(xì)詢問患者腫瘤病史，同時(shí)行全面系統(tǒng)的檢查，尋找疾病病因，以防漏診、誤診。腎細(xì)胞癌口腔轉(zhuǎn)移后，盡管總體預(yù)后較差，但應(yīng)積極給予患者選擇治療方案，包括免疫治療、酪氨酸激酶抑制劑和參與臨床試驗(yàn)等，以提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。