王銀萍，劉恒方，張敏，崔明

(鄭州大學第五附屬醫(yī)院 神經內三科，河南 鄭州 450000)

亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)又稱為亨廷頓舞蹈病，是一種罕見的神經退行性疾病，在亞洲人群中發(fā)病率較低[1]。該病以常染色體顯性遺傳方式遺傳，是由于4p16.3區(qū)域的HTT基因(IT15)中的CAG重復序列異常擴增[2]，引起亨廷頓蛋白功能異常，從而導致特定神經元細胞死亡的一種疾病，主要發(fā)生在大腦紋狀體和皮質區(qū)域[3]。HD典型表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動、精神行為和認知功能改變，平均發(fā)病年齡30～50歲，平均病程17～20 a。另外，約5%的病例在兒童或青少年時期發(fā)病，稱為青少年HD，主要癥狀為認知障礙、癲癇發(fā)作、共濟失調、肌張力以及精神行為改變[4]。本研究中收集了一個HD家系完整的臨床資料，包括家庭環(huán)境、臨床癥狀、影像檢查、腦電圖、基因檢測、治療方法及療效等，記錄患者病情進展以及繪制完整的遺傳家系圖，總結HD臨床特點及遺傳規(guī)律以提升對疾病的整體認知，識別癥狀前患者，早診斷早治療，提高生活質量，并提供生育指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料先證者為鄭州大學第五附屬醫(yī)院神經內三科于2017年8月收治的1例初步診斷為HD的30歲漢族女性。據(jù)先證者描述，該家系四代6例已發(fā)病患者長期生活于同一個小區(qū)，在知情、自愿的原則下，本研究抽取了先證者及其2個兒子的外周血進行HD基因測試。

1.2 研究方法對此HD家系進行完整的病史采集，包括詳細的神經系統(tǒng)檢查，評估認知功能及精神狀態(tài)，并繪制家系圖。完善相關輔助檢查：(1)頭顱核磁檢查；(2)腦電圖檢查；(3)從受檢者外周血中提取DNA，采取熒光標記引物擴增HTT基因，進行片段分析。采用亨廷頓舞蹈病統(tǒng)一評定量表(Unified Huntington’s Disease Rating Scale，UHDRS)評定HD患者在運動、認知、精神行為、日常生活能力等方面的表現(xiàn)，從而衡量HD患者病情進展情況[5]。結合該家系臨床特點及遺傳規(guī)律，對該家系進行遺傳學指導。

2 結果

2.1 家系分析該家系4代33人截至目前共出現(xiàn)6例患者，男3例，女3例，發(fā)病年齡8～58歲，病程5～24 a，其中5例患者已死亡(圖1)。第一代發(fā)病年齡58歲，病程17 a；第二代患者發(fā)病年齡30、45歲，中位數(shù)為37.5歲，病程7、24 a，中位數(shù)為15.5 a；第三代患者發(fā)病年齡8～28歲，中位數(shù)為26歲，病程5～23 a，中位數(shù)為7 a。該家系遺傳病符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，同時存在遺傳早現(xiàn)情況，且下一代生存時間更短。

圖1 遺傳家系圖

2.2 臨床資料6例患者均表現(xiàn)為四肢及軀干不自主舞動，行走不穩(wěn)，運動遲緩。先證者(Ⅲ9)33歲，28歲發(fā)病，表現(xiàn)為四肢間斷不自主舞動，動作遲緩，癥狀逐漸加重，30歲入院時表現(xiàn)為全身不自主舞動，面部表情怪異，舞蹈樣步態(tài)，運動遲緩，反應遲鈍，注意力減退，記憶力下降。神經查體：言語清，眼球活動正常，伸舌可，肌力正常，肌張力低，四肢腱反射活躍，雙側巴氏征可疑陽性，共濟尚可，感覺及自主神經系統(tǒng)檢查未見明顯異常。先證者祖父(Ⅰ1)，58歲發(fā)病，運動障礙癥狀較輕，易躁，認知功能改變不明顯，75歲去世，病程17 a；先證者父親(Ⅱ5)，30歲發(fā)病，抑郁，37歲因自戕去世，病程7 a；先證者姑姑(Ⅱ9)，45歲發(fā)病，69歲去世，病程24 a；先證者哥哥(Ⅲ6)，8歲出現(xiàn)癇性發(fā)作，智力低下，23歲出現(xiàn)四肢舞蹈樣抖動，食欲旺盛，體質量下降，31歲去世，病程23 a；先證者姐姐(Ⅲ7)，26歲發(fā)病，易躁易怒，入睡困難，食欲增加，后期極度消瘦，33歲去世，病程7 a。

該家系中5例患者(Ⅰ1，Ⅱ5，Ⅱ9，Ⅲ7，Ⅲ9)早期均出現(xiàn)典型的舞蹈樣動作、行走不穩(wěn)，1例患者(Ⅲ6)兒童時期出現(xiàn)癲癇發(fā)作，智力低下，行走不穩(wěn)，15 a后出現(xiàn)舞蹈樣抖動。5例患者(Ⅰ1，Ⅱ5，Ⅱ9，Ⅲ7，Ⅲ9)運動癥狀出現(xiàn)前已有精神行為學改變，3例患者(Ⅰ1，Ⅱ9，Ⅲ7)表現(xiàn)為易躁易怒，1例患者(Ⅱ5)出現(xiàn)明顯抑郁，1例患者(Ⅲ9)表現(xiàn)為情感淡漠及缺少主動性，且疾病晚期均表現(xiàn)為抑郁傾向、刻板。6例患者均出現(xiàn)入睡困難、睡眠中多動等癥狀，4例患者(Ⅱ9，Ⅲ6，Ⅲ7，Ⅲ9)食欲異常增加，4例患者(Ⅰ1，Ⅱ9，Ⅲ6，Ⅲ7)出現(xiàn)體質量明顯下降。見表1。

表1 該家系患者的臨床資料

2.3 輔助檢查結果

2.3.1頭顱核磁結果 先證者Ⅲ9尾狀核稍萎縮，腦室系統(tǒng)稍擴大，大腦皮質輕度萎縮，腦溝、腦裂稍增寬、加深(圖2)；患者Ⅲ7發(fā)病時查頭顱核磁未見明顯異常。前驅期患者Ⅳ3、Ⅳ4頭顱核磁無異常。

注：A、B提示側腦室稍擴大，大腦皮質輕度萎縮，腦溝、腦裂稍增寬；C、D可見狀核頭稍萎縮。圖2 先證者Ⅲ9頭顱核磁結果

2.3.2腦電圖檢查結果 先證者腦電圖檢查結果提示其安靜閉目時未見明顯雙側后頭部α波；全導波幅較低，前額部可見少量5～7 Hz的θ波。見圖3。

圖3 先證者腦電圖結果

2.3.3HD基因測試 由于家庭原因，該家系目前僅先證者及其兩個兒子進行了HD基因測試，檢測發(fā)現(xiàn)先證者HTT基因(CAG)拷貝數(shù)分別為18和53；大兒子(Ⅳ3，12歲)HTT基因(CAG)拷貝數(shù)為19和53次，小兒子(Ⅳ4，6歲)HTT基因(CAG)拷貝數(shù)為19和58次。3人均符合HD分子遺傳診斷特征。見圖4～6。

圖4 先證者(Ⅲ9)的HTT基因檢測結果

圖5 大兒子(Ⅳ3)的HTT基因檢測結果

圖6 小兒子(Ⅳ4)的HTT基因檢測結果

2.4 治療與疾病進展患者出院后規(guī)律口服氟哌啶醇，癥狀仍逐漸加重，目前先證者主要出現(xiàn)全身不自主舞動、行動遲緩、走路不穩(wěn)、癡呆、少動、冷漠、言語不清、食欲增加、入睡困難及睡眠中多動等現(xiàn)象。UHDRS量表評分顯示，目前，患者運動總分、行為評分得分增加，總功能評分、獨立量表評分、日常任務清單評分、Stroops試驗得分下降。見表2。

表2 先證者3 a的UHDRS評分對照表(分)

3 討論

HD患者多隱匿起病，起病癥狀多樣，該家系1例青少年HD患者早期以癲癇發(fā)作起病，其余5名患者早期出現(xiàn)不自主的舞蹈樣動作，并且不自主抖動從肢體遠側開始，程度較小，隨著病程進展累及近端肢體、全身包括面部，幅度更大，且易跌倒，在疾病的晚期，運動癥狀傾向于運動遲緩甚至肌肉強直。既往國內研究發(fā)現(xiàn)50%以上患者在運動癥狀出現(xiàn)前已有行為學改變[6]，國外研究發(fā)現(xiàn)HD中，抑郁情緒的發(fā)病率為33%～69%[7]，可能與焦慮、易怒和冷漠的發(fā)病率相當。該家系5/6例患者運動癥狀前已出現(xiàn)精神行為異常，并且早期以易躁、沖動和情緒調節(jié)不良為主，后期均有不同程度的冷漠、喪失主動性、創(chuàng)造力和好奇心。國外研究報道HD認知功能改變首先是記憶功能受損[8]，該家系患者早期出現(xiàn)的認知功能改變首先表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行能力下降，隨著疾病進展出現(xiàn)記憶檢索障礙，部分患者最終演變?yōu)槠べ|下癡呆。6例患者均出現(xiàn)睡眠紊亂，大多表現(xiàn)為入眠困難，睡眠中多動，可能與下丘腦病變有關[9-10]。體質量已被證明是臨床HD進展的預測因子之一[11]。國外報道體質量下降可能與吞咽障礙、胃腸道功能減退、伴食欲減退的抑郁癥、不自主運動有關[12]，該家系部分患者出現(xiàn)食欲異常增加，但早期體質量下降的現(xiàn)象，考慮與異常亨廷頓蛋白造成全身高代謝狀態(tài)[13]更為相關。

據(jù)報道HD患者發(fā)病年齡與CAG重復次數(shù)、環(huán)境和遺傳因素有關[14]。該家系發(fā)病年齡在連續(xù)的世代中降低，存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，與既往報道相符。遺傳早現(xiàn)大多是由于父系遺傳過程中CAG重復序列擴增導致[15]，但該家系母系遺傳時(Ⅲ9與Ⅳ4)也出現(xiàn)了CAG重復序列擴增的現(xiàn)象。

先證者存在典型的舞蹈樣癥狀，頭顱核磁提示輕度腦萎縮，基因檢測提示HTT基因CAG異常重復次數(shù)為53次，依據(jù)HD的診斷與治療指南(2011)[16]，可確診為HD患者。Ⅲ6患者早期表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，智力低下，數(shù)年后出現(xiàn)運動癥狀，依據(jù)臨床癥狀及陽性家族史可診斷為HD患者。先證者2個兒子為癥狀前患者，經基因檢測確診，但尚未發(fā)現(xiàn)異常癥狀，需繼續(xù)隨訪，盡早干預以減緩臨床進展，并可在生育期對患者提供產前診斷[17]，以降低子代發(fā)病率。盡管HD早期癥狀多樣，目前舞蹈樣動作仍是HD診斷的關鍵，陽性家族史的患者依據(jù)典型臨床癥狀、神經系統(tǒng)查體即可臨床確診，陰性家族史的患者主要依靠基因檢查確診診斷，正常人HTT基因CAG重復次數(shù)不超過26，CAG重復次數(shù)大于40對此病具有診斷意義[18]，頭顱影像學尤其腦功能成像檢查結果可協(xié)助診斷。另外，臨床確診HD還需注意與小舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙等疾病[19]相鑒別。

雖然我國對HD的了解逐漸增加，但尚未找到有效緩解疾病進展的方法，臨床治療多為對癥治療，川芎嗪是唯一有證據(jù)表明可以治療HD的藥物，特別是減輕舞蹈樣癥狀，提高患者生活質量[20]。現(xiàn)階段許多新型治療方案也在開發(fā)研究中，旨在減緩疾病進展。這些方法中，基于DNA和RNA靶向治療從而降低異常亨廷頓蛋白水平及生物功能的療法具有很大的治療前景，包括常見的反義寡核苷酸、RNA干擾、小分子剪接調節(jié)劑和鋅指蛋白轉錄因子應用[21-23]，為HD患者的治療帶來了希望。

將來HD的治療可能會給HD患者及其家屬的生活帶來前所未有的改善，但對這些療法的評估需要新的工具，以實現(xiàn)更快、更有效的評估。先證者UHDRS評分提示運動功能、認知功能、日常生活能力明顯下降，可以直觀地顯示出疾病的縱向進展，可以用來評價疾病的治療效果，同時可以用于比較不同患者的臨床癥狀。相關研究表明腦脊液異常亨廷頓蛋白、血漿神經纖維絲輕鏈含量也可能成為疾病進展情況的標志物[24]。另外MRI的尾狀核、白質、全腦體積，核磁彌散張量成像測量的腦白質完整性，PET呈現(xiàn)的腦代謝情況等影像學手段也與疾病進展相關[25-26]。這些生物標志物的發(fā)現(xiàn)將使更早識別HD患者、更有效地評估疾病進展成為可能。

隨著對HD發(fā)病機制認識的不斷深入，降低致病性亨廷頓蛋白水平及其生物學效應的治療策略也不斷進入臨床試驗階段，HD患者及家人應以積極、樂觀的心態(tài)面對疾病，關注最新研究進展，科學生育，提高生存質量。