丁金金，趙盼，王越，樊彩芳，劉念，麥子荊，田培超

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450052)

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminating encephalomyelitis，ADEM)是一種廣泛累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的以急性炎性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯拿庖呦嚓P(guān)性疾病。2007年首次使用髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)四聚體放射免疫分析法報(bào)告了兒童MOG抗體與ADEM的關(guān)聯(lián)[1]。MOG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞膜上參與髓鞘構(gòu)成的蛋白，僅存在于髓鞘的外層[2]。MOG抗體曾被認(rèn)為是多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的非特異性抗體，近10年來，在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)、視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)、孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得性脫髓鞘綜合征(acquired demyelinating syndromes，ADSs)中相繼檢測(cè)到，其中兒童以ADEM檢出率最高[3-4]。本文通過總結(jié)MOG抗體陽性ADEM患兒臨床資料，以期加深臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科2017年8月至2020年5月收治的14例<18歲ADEM患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病年齡<18歲；(2)符合2012年國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究組ADEM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)檢測(cè)血清MOG抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、腫瘤及遺傳代謝病等繼發(fā)的脫髓鞘病變。

1.2 一般資料收集患兒年齡、性別、脫髓鞘事件、發(fā)作次數(shù)、臨床癥狀、腦脊液檢查、電生理檢查。

1.3 MOG抗體檢測(cè)在急性發(fā)作期采用轉(zhuǎn)染細(xì)胞-間接免疫熒光法檢測(cè)患兒血清MOG抗體、水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體、N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR)抗體。

1.4 MRI檢查所有患者均接受腦聯(lián)合全脊髓MRI平掃，部分行增強(qiáng)掃描，顱腦病變部位分為以下7個(gè)部位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、腦室周圍、胼胝體、丘腦及基底節(jié)、腦干和小腦。記錄顱腦病變的其他特征，如強(qiáng)化、邊界模糊、大病灶(直徑>2 cm)。脊髓病變按頸髓、胸髓、腰髓及脊髓圓錐4個(gè)部位統(tǒng)計(jì)。

1.5 治療及預(yù)后療效分為痊愈(無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)、好轉(zhuǎn)(遺留輕微神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)、預(yù)后較差(持續(xù)性顯著神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥)。復(fù)發(fā)定義為在初次脫髓鞘事件之后3個(gè)月及以上再次發(fā)作。采用擴(kuò)展功能障礙量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)估患兒急性發(fā)作期及末次隨訪時(shí)殘障程度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)本研究14例患兒中男8例，女6例，男女比例為1∶0.75，發(fā)病年齡2～15歲，中位年齡為5歲。所有患兒均有腦病癥狀，57.1%(8/14)有頭痛、嘔吐，42.9%(6/14)出現(xiàn)不同程度意識(shí)障礙，42.9%(6/14)伴有運(yùn)動(dòng)障礙，28.6%(4/14)有癲癇發(fā)作，28.6%(4/14)有視覺障礙，7.1%(1/14)有構(gòu)音障礙，7.1%(1/14)有感覺障礙，14.3%(2/14)有共濟(jì)失調(diào)。其中1例首發(fā)癥狀為共濟(jì)失調(diào)，間隔2周出現(xiàn)面癱；1例首發(fā)癥狀為頭痛、嗜睡等腦病癥狀，間隔3個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)視?；純号R床表現(xiàn)以頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙為主。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查14例患兒均接受腦脊液檢查，急性期腦脊液白細(xì)胞多輕度升高，平均為(59.63±44.73)×106L-1，其中42.9%(6/14)單核細(xì)胞占比50%～75%，有35.7%(5/14)單核細(xì)胞占比>75%，余21.4%(3/14)腦脊液白細(xì)胞數(shù)<5×106L-1，未行細(xì)胞分類檢測(cè)。所有患兒腦脊液總蛋白平均為(357.02±133.27)g·L-1，腦脊液寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OCB)均為陰性，所有患兒在急性發(fā)作期血清MOG抗體滴度范圍為1∶10～1∶100，AQP4、NMDAR抗體均陰性。

2.3 MRI檢查14例患兒均接受頭顱MRI檢查，100%(14/14)皮質(zhì)下白質(zhì)受累，85.7%(12/14)基底節(jié)、丘腦受累，64.3%(9/14)腦干受累，42.9%(6/14)小腦受累，35.7%(5/14)腦室周圍受累，14.3%(2/14)胼胝體受累。有85.7%(12/14)病變邊界模糊，78.6%(11/14)患兒腦部病變直徑>2 cm。見圖1。其中5例行MRI增強(qiáng)，2例可見多發(fā)點(diǎn)狀、條片狀強(qiáng)化，3例無強(qiáng)化。14例患兒均接受脊髓MRI檢查，64.3%(9/14)頸髓受累，42.9%(6/14)胸髓受累，7.1%(1/14)腰髓受累，5例行增強(qiáng)掃描，其中1例脊髓強(qiáng)化。

注：A、B 為15歲男童，發(fā)熱、頭痛、抽搐、雙下肢無力，T2WI示右側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號(hào)；C為9歲女童表現(xiàn)為發(fā)熱、抽搐、雙下肢運(yùn)動(dòng)、感覺障礙，T2 flair示右側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁異常信號(hào)；D 為5歲男童表現(xiàn)為發(fā)熱、行走不穩(wěn)，T2WI示雙側(cè)小腦異常信號(hào)。圖1 3例MOG-IgG陽性患兒急性期MRI表現(xiàn)

2.4 視覺誘發(fā)電位14例患兒中有6例行視覺誘發(fā)電位檢查，其中2例有視覺障礙且視覺誘發(fā)電位提示P100潛伏期延遲，其余2例有視覺障礙及2例無視覺障礙患兒視覺誘發(fā)電位均無異常。

2.5 治療及隨訪所有患兒急性期每日均接受甲潑尼龍(10～20)mg·kg-1沖擊治療3～5 d，逐漸減量為每日潑尼松1～2 mg·kg-1維持治療，總療程3～6個(gè)月，其中2例接受甲潑尼龍沖擊治療2次，癥狀均好轉(zhuǎn)；4例復(fù)發(fā)時(shí)聯(lián)合靜注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)2 g·kg-1，至隨訪時(shí)無復(fù)發(fā)；1例在第2次復(fù)發(fā)時(shí)接受嗎替麥考酚酯應(yīng)用，隨訪時(shí)無復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間6～29個(gè)月，中位時(shí)間15個(gè)月，71.4%(10/14)患兒痊愈；21.4%(3/14)好轉(zhuǎn)，其中1例遺留輕微面癱，2例輕微視覺障礙；7.1%(1/14)預(yù)后較差，遺留癲癇發(fā)作，控制不佳。14例患兒中有42.9%(6/14)復(fù)發(fā)，發(fā)作次數(shù)為2～3次。急性發(fā)作期14例患兒EDSS評(píng)分為2.5～7.0分，中位4分，無嚴(yán)重殘障，末次隨訪時(shí)EDSS評(píng)分1～3分，中位1分。

3 討論

MOG抗體與兒童多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病有關(guān)，急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)多樣，其中ADEM更多見。本研究中MOG抗體陽性ADEM患兒起病年齡中位數(shù)為5歲，男女比例1∶0.75，與既往國(guó)外研究[3]相似?；純号R床表現(xiàn)以頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙為主，可伴有癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、面癱等。該研究中有4例伴視覺障礙，其中1例首次脫髓鞘事件表現(xiàn)為腦病癥狀，間隔3個(gè)月出現(xiàn)ON，其余3例均在首次脫髓鞘時(shí)伴隨腦病癥狀出現(xiàn)。既往研究描述19例MOG抗體陽性ADEM患兒中有3例于首次發(fā)作后1個(gè)月～3 a出現(xiàn)ON[6]，上述提示MOG抗體陽性ADEM患兒可在發(fā)病初期及之后病程中出現(xiàn)ON，所以對(duì)于MOG抗體陽性ADEM患兒評(píng)估有無視神經(jīng)受累很重要。正如之前研究[7]，本研究中患兒腰穿腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度增高，以單核為主，蛋白也輕度增高，需與病毒性腦炎及自身免疫性腦炎相鑒別。所有患兒OCB陰性，這與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)腦脊液特點(diǎn)不同。

本研究病例影像學(xué)表現(xiàn)為多部位受累，以皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦最常見，腦干次之，胼胝體較少見，Baumann等[8]表明在MOG抗體陽性的ADEM患者中，深部灰質(zhì)受累比例高達(dá)83%。本研究中未見皮質(zhì)受累，但有研究表明，在一些癲癇發(fā)作的MOG抗體相關(guān)腦炎病例中，可見皮質(zhì)病變[9]。脊髓病變以頸髓及胸髓最常見，腰髓及脊髓圓錐很少累及。本研究中85.7%患兒頭顱MRI顯示病變邊界不清，78.6%顯示病變范圍>2 cm，提示MOG抗體陽性ADEM病變以邊界不清、范圍大為特點(diǎn)，與既往研究[6]相似；MS的MRI特點(diǎn)通常為小的(<1 cm)卵圓形區(qū)域，邊界清晰[10]。有研究表明，少數(shù)MOG抗體陽性ADEM病例出現(xiàn)病灶強(qiáng)化[8]。本研究中5例患兒接受MRI增強(qiáng)掃描，2例可見病灶局部強(qiáng)化。

本研究隨訪15(6～29)個(gè)月，患兒復(fù)發(fā)率為42.9%，較之前研究[11]稍低，這可能與樣本量小及隨訪時(shí)間短有關(guān)。有研究表明，MOG抗體滴度與患兒年齡、病程相關(guān)，大多數(shù)單相病程的MOG抗體陽性ADEM約1 a后MOG抗體轉(zhuǎn)陰，高滴度的MOG抗體及MOG抗體持續(xù)存在可能與復(fù)發(fā)有關(guān)，除此之外，MOG抗體陰性患兒也可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并在復(fù)發(fā)時(shí)或復(fù)發(fā)前后檢測(cè)到MOG抗體[12]。本研究缺乏血清MOG抗體隨訪數(shù)據(jù)，無法分析MOG抗體變化情況，需要長(zhǎng)期隨訪、縱向分析MOG抗體滴度的變化，從而分析MOG抗體變化情況與ADEM病程及預(yù)后的關(guān)系。

本研究在急性期主要用激素沖擊治療，治療效果良好。2例急性期較難控制，接受兩輪激素沖擊后癥狀緩解；4例復(fù)發(fā)后聯(lián)合IVIG治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)；1例復(fù)發(fā)2次后接受嗎替麥考酚酯治療未再?gòu)?fù)發(fā)。隨訪15(6～29)個(gè)月，71.4%患兒痊愈，所有患兒治療后EDSS評(píng)分明顯改善，提示預(yù)后良好，與之前研究[6,13]類似。

綜上所述，MOG抗體陽性ADEM常見于5歲左右兒童，臨床表現(xiàn)以頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙為主，MRI顯示主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦、基底節(jié)，病變以邊界模糊、范圍大(>2 cm)為主要特征，激素及IVIG治療效果好，大多數(shù)痊愈，部分復(fù)發(fā)，極少數(shù)患兒遺留嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。希望通過本研究可加深臨床醫(yī)生對(duì)兒童MOG抗體陽性ADEM的認(rèn)識(shí)。