智俊娜，曲國(guó)紅，談?wù)?/p>

心房顫動(dòng)是臨床上的最常見(jiàn)的心律失常之一，占全部卒中原因的三分之一。房顫是引起腦卒中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，房顫病人發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫病人的5倍。腦卒中是房顫病人致死、致殘最主要的原因，而老年病人基礎(chǔ)疾病多、心血管危險(xiǎn)因素多、合并用藥種類多以及依從性差，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。流行病學(xué)調(diào)查提示，房顫隨年齡增長(zhǎng)患病率增加，在＞75歲人群中高達(dá)10%。房顫病人經(jīng)抗凝治療可降低64%的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及26%的全因死亡率。新型抗凝藥物利伐沙班是口服的Xa因子抑制劑，直接抑制凝血酶生成和血栓形成，在我國(guó)獲準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞。然而，出血相關(guān)事件仍是利伐沙班需要重視最主要的一個(gè)不良反應(yīng)，因此本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列研究的方法，分析75歲以上房顫病人服用利伐沙班期間發(fā)生出血相關(guān)事件的影響因素，并采用多因素回歸分析方法，確定利伐沙班導(dǎo)致出血的高危人群。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用單中心、回顧性分析方法，通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)選取其2018年6月至2020年3月就診的≥75歲房顫病人使用利伐沙班的91例病例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非瓣膜性心房顫動(dòng)病人；②病人年齡≥75歲；③至少連續(xù)服用3月。排除有利伐沙班禁忌的病人：①有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶或病情者；②嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率［CrCl］＜15 mL/min）；③伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病病人，包括中重度肝功能不全（Child Pugh B和C級(jí)）的肝硬化病人；④血小板低于50×10/L，同時(shí)排除使用其他抗凝藥物伴隨治療的病人。本研究經(jīng)病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入的91例病人中，男性51例（56.04%）；年齡范圍75～96歲，年齡（84.42±5.09）歲；體質(zhì)量范圍40～90 kg，體質(zhì)量（62.99±12.50）kg，其中有18例病人臥床，無(wú)法獲取體質(zhì)量資料。91例病人在隨訪期間共有19例病人發(fā)生出血，男性8例（42.11%），嚴(yán)重不良反應(yīng)消化道出血病人2例（10.53%），隨訪時(shí)間范圍4～920 d，用藥天數(shù)為242（120，352）d。

1.2 研究?jī)?nèi)容

記錄納入病人的臨床基本特征，如性別、年齡、出血史，是否合并高血壓、高血脂、糖尿病、心力衰竭、惡性腫瘤等合并癥，以及肝腎功能。記錄病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)［血紅蛋白（Hb）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）］、肝功能［谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和總膽紅素（TBIL）］、腎功能［肌酐清除率（ClCr）、尿素（UREA）、尿酸（UA）、白蛋白（ALB）］和凝血指標(biāo)［凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）和纖維蛋白原（FIB）］。同時(shí)記錄病人合并用藥包括抗血小板藥物、降壓藥、調(diào)脂藥、抗心律失常藥、鎮(zhèn)靜催眠藥和抗抑郁藥等情況。根據(jù)病人基本情況、基礎(chǔ)疾病、出血史和肝腎功能等對(duì)入選病人進(jìn)行房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc評(píng)分）和抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估（HAS-BLED評(píng)分），以用于血栓栓塞和出血事件的危險(xiǎn)分層。

通過(guò)電話隨訪及查詢住院病歷收集病人資料，最長(zhǎng)隨訪30個(gè)月，主要觀察終點(diǎn)為出血相關(guān)事件。根據(jù)GUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，出血可以分為：（1）嚴(yán)重或威脅生命的出血：顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；（2）中度出血：需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血；（3）輕度出血：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)的出血。出現(xiàn)以上類型出血的病人均納入出血組，分為出血組和未出血組。分析出血不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)由2名臨床藥師根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)ADR的因果關(guān)系進(jìn)行判定，以評(píng)價(jià)為肯定、很可能和可能。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

ADR臨床表現(xiàn)為皮下血瘀5例（26.32%）、泌尿道出血4例（21.05%）、消化道出血3例（15.79%）、鼻出血2例（10.53%）、牙齦出血2例（10.53%）、球結(jié)膜出血1例（5.26%）、股骨血腫1例（5.26%）、大便隱血和尿隱血陽(yáng)性1例（5.26%）。19例ADR報(bào)告中，病人經(jīng)減量或停藥后好轉(zhuǎn)9例（47.37%），痊愈10例（52.63%），其中11病人停藥后2例病人再次服用亦有出血表現(xiàn)，6例病人減量處理，2例病人繼續(xù)服用利伐沙班。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果：肯定2例（10.53%），很可能15例（78.94%），可能2例（10.53%）。將首次給藥時(shí)間至發(fā)生出血ADR時(shí)間定義為利伐沙班出血ADR的潛伏期，潛伏期為3～288 d。潛伏期≤30 d共9例，以輕微小出血為主；潛伏期31～120 d共8例，以泌尿道及消化道出血為主；潛伏期＞120 d共2例，1例球結(jié)膜出血，減量后仍有出血傾向停用，1例泌尿道出血，減量后未再發(fā)生出血。

2.2 不良反應(yīng)影響因素

2.2.1 基線資料對(duì)比

根據(jù)在服用利伐沙班期間是否發(fā)生出血分為出血組（19例）和未出血組（72例），對(duì)兩組的臨床基線進(jìn)行對(duì)比，見(jiàn)表1。分析出血組與非出血組病人的一般臨床資料結(jié)果顯示性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、心力衰竭病史及用藥期間新發(fā)血栓在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而既往有惡性腫瘤史、出血史和CHA2DS2-VASc及HAS-BLED評(píng)分高者出血風(fēng)險(xiǎn)高。

表1 利伐沙班治療75歲以上房顫91例基線資料比較

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

記錄所有入選病人服用利伐沙班前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)兩組利伐沙班日劑量、Hb、PLT、AST、ALT、TBIL、ClCr、UREA、UA、ALB和凝血指標(biāo)（PT、APTT、TT和FIB）之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 75歲以上房顫出血組與未出血組服用的利伐沙班日劑量及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2.3 合并用藥

記錄病人可能影響利伐沙班增加出血風(fēng)險(xiǎn)的合并用藥，兩組在抗血小板藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑、抗心律失常藥、他汀類調(diào)脂藥、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和鎮(zhèn)靜催眠藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05）。但是我們發(fā)現(xiàn)利伐沙班合并選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)升高（

P

＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 利伐沙班治療75歲以上房顫91例合并用藥情況/例

2.2.4 多因素回歸分析

通過(guò)分析將卒中病史、惡性腫瘤病史、既往出血史、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分和SSRIs納入多因素logistic回歸分析，見(jiàn)表4。多因素回歸分析表明，既往有惡性腫瘤病史（

P

=0.029，

OR

=1.530，95%

CI

：1.348～284.904）和既 往 出 血 史（

P

=0.021，

OR

=9.318，95%

CI

：1.397，62.154），合用SSRIs（

P

=0.004，

OR

=49.502，95%

CI

：3.492～701.806）的病人出血風(fēng)險(xiǎn)升高。

表4 利伐沙班治療75歲以上房顫出血事件19例影響因素的多元logistic回歸分析

3 討論

3.1 年齡對(duì)出血的影響

利伐沙班為Xa因子抑制劑，可特異性、直接抑制游離和結(jié)合的Xa因子，中斷凝血酶的生成而抑制血栓形成，作為新型口服抗凝藥（DOACs）被廣泛用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病。老年房顫病人隨著年齡的增長(zhǎng)、肝腎功能的變化，清除利伐沙班的能力下降，若利伐沙班過(guò)量可引發(fā)出血，故利伐沙班相關(guān)出血仍是臨床需要重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。本研究中利伐沙班所致出血的發(fā)生率為20.88%，其中以皮下血瘀，泌尿道出血，消化道出血最為常見(jiàn)，與ROCKET-AF研究中利伐沙班總體出血率14.91%相比偏高。EXPAND研究亞組分析，表明年齡（

RR

=1.7，95%

CI

：1.1～2.6，

P

=0.0263），CrCl 30-49 mL/min（

RR

=1.6，95%

CI

：1.2～2.2，

P

=0.0011）和出血史（

RR

=1.8，95%

CI

：1.0～3.0，

P

=0.0348）與主要出血有關(guān)，與本研究結(jié)果既往出血史是利伐沙班相關(guān)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素不完全一致。雖然本研究中年齡不是出血的影響因素，但是出血的發(fā)生率高于以往報(bào)道，也印證了年齡是出血的影響因素這一說(shuō)法。

3.2 卒中病史對(duì)出血的影響

在房顫病人中，有卒中病史的病人使用華法林抗凝發(fā)生卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)均增加，卒中史是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Minematsu等研究利伐沙班治療房顫伴或不伴卒中病史的安全性，表明服用利伐沙班的房顫病人有卒中病史較沒(méi)有卒中病史的房顫病人發(fā)生相關(guān)出血更頻繁（9.1%比7.2%，

HR

=1.25，95%

CI

：1.04～1.50），而且關(guān)鍵器官出血和顱內(nèi)出血更易發(fā)生在伴有卒中病史的病人中，與本研究結(jié)果相一致。

3.3 腫瘤病史對(duì)出血的影響

有研究表明有惡性腫瘤史的病人應(yīng)用抗凝藥物出血并發(fā)癥的發(fā)生率高于比沒(méi)有腫瘤史的病人。最近一項(xiàng)使用DOACs治療癌癥相關(guān)血栓的薈萃分析，顯示DOACs與低分子肝素相比可降低6個(gè)月靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率（

RR

=0.65，95%

CI

：0.42～1.02），然而使用DOACs導(dǎo)致的大出血發(fā)生率（

RR

=1.74，95%

CI

：1.05～2.88）和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率（

RR

=2.31，95%

CI

：0.85～6.28）高于低分子肝素組。與本研究結(jié)果惡性腫瘤病史是利伐沙班所致出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致，但本研究中惡性腫瘤病例較少，需要大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于伴有惡性腫瘤病史的房顫病人建議使用低分子肝素預(yù)防血栓的形成。

3.4 CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)出血的影響

CHA2DS2-VASc評(píng)分較高的非瓣膜性房顫病人更容易發(fā)生血栓栓塞事件。Peacock等發(fā)現(xiàn)在接受利伐沙班治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人中CHA2DS2VASc評(píng)分與大出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，隨著CHA2DS2-VASc評(píng)分增加大出血發(fā)生率升高，與本研究結(jié)果相同。

3.5 聯(lián)合用藥對(duì)出血的影響

利伐沙班主要通過(guò)細(xì)胞色素P3A4（CYP3A4）代謝，為轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。因此，與這些藥物聯(lián)用可影響利伐沙班的血漿濃度，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)或降低有效性（抗血栓作用降低）。一項(xiàng)評(píng)估DOACs與潛在的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)相互作用藥物與大出血之間關(guān)系的研究，表明CYP3A4和/或P-gp抑制劑會(huì)影響利伐沙班的代謝，但這些藥物不會(huì)增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)DOACs與抗血小板藥物或SSRIs聯(lián)合使用時(shí)，導(dǎo)致住院大出血風(fēng)險(xiǎn)分別增加100%和70%，但利伐沙班亞組分析時(shí)與SSRIs聯(lián)用大出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著增加。我們的結(jié)果與之不完全一致，可能是因?yàn)槿朐旱牟∪硕酁?5歲以上的老年病人，合用抗血小板藥的病人較少，從而影響了結(jié)果。還有本研究納入所有出血事件，所以利伐沙班與SSRIs聯(lián)用是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.6 出血的干預(yù)措施

在臨床用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病人的病史，ADR出血史及既往用藥情況，確定出血高危人群。對(duì)于高危病人加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，每2～3個(gè)月監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)1次，PT用于定性評(píng)估抗凝效果，結(jié)果顯示正常，可排除利伐沙班過(guò)量，PT高于正常上限2倍以上者提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加，必要時(shí)可進(jìn)行利伐沙班定量檢測(cè)，及時(shí)糾正小或中等量出血，停藥或給予止血治療。

4 結(jié)論

本研究主要發(fā)現(xiàn)通過(guò)方差分析顯示卒中病史、惡性腫瘤病史、既往出血史、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分和聯(lián)用SSRIs是利伐沙班相關(guān)出血的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示卒中病史、既往出血史和聯(lián)合應(yīng)用SSRIs是出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。通過(guò)研究利伐沙班治療75歲以上老年房顫病人發(fā)現(xiàn)出血相關(guān)不良反應(yīng)的特征及其影響因素，對(duì)預(yù)防及盡早發(fā)現(xiàn)出血事件有極大的幫助。但本研究樣本量較小，結(jié)論的可靠性需要更嚴(yán)格的、多中心的、大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。