王婧瑤，徐紹涵，徐俊卿，初曉霞

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是一組異質(zhì)性克隆性惡性疾病，其基本病變是克隆性造血干/祖細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致無效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高，至今仍是一種不可治愈的疾病，且不同病人之間預(yù)后差異較大。MDS病人發(fā)病年齡、性別、骨髓增生、血細(xì)胞減少、疾病分型和染色體核型等均不同程度影響疾病的預(yù)后。隨著對疾病認(rèn)知的不斷深化，人們發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶水平、鐵蛋白水平、β2-微球蛋白水平、是否存在病態(tài)造血、有無幼稚前體細(xì)胞異常定位及基因的改變等也會(huì)不同程度影響疾病預(yù)后。因此，人們制定了不同的預(yù)后積分系統(tǒng)，把對疾病產(chǎn)生重要影響的因素根據(jù)其作用效力的不同，將其數(shù)值化，將不同個(gè)體根據(jù)積分系統(tǒng)，評(píng)估疾病的預(yù)后良莠，從而制定合理的治療策略。

1 早期MDS預(yù)后評(píng)估積分系統(tǒng)

1.1 Bournemouth積分系統(tǒng)（即Mufti積分系統(tǒng)）

該系統(tǒng)是Mufti等在1985年提出，其積分標(biāo)準(zhǔn)為：骨髓原始細(xì)胞≥5%、血小板計(jì)數(shù)≤100×10/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤2.5×10/L、血紅蛋白含量≤100g/L，各積1分。根據(jù)積分?jǐn)?shù)將病人分為A組（0～1分），B組（2～3分），C組（4分）三組，中位生存期分別為62個(gè)月、22個(gè)月和8.5個(gè)月。該積分系統(tǒng)是最早提出的積分系統(tǒng)，首次綜合多個(gè)因素評(píng)估疾病的預(yù)后，為以后積分系統(tǒng)的提出奠定了一定的基礎(chǔ)。

1.2 Sanz積分系統(tǒng)

Sanz等在1989年制定了此評(píng)估系統(tǒng)，該系統(tǒng)共設(shè)置有3個(gè)參數(shù)：骨髓原始細(xì)胞數(shù)值（＜5%積0分，5%～10%積1分，＞10%積2分）、發(fā)病年齡（≤60歲 積0分，＞60歲 積1分）、血小板計(jì)數(shù)（＞100×10/L積0分，（50～100）×10/L積1分，＜50×10/L積2分）。每位病人積分閾值為0～5分，將病人分為：低危組（0～1分），中危組（2～3分），高危組（4～5分）三組，中位生存期分別為：36、18和10個(gè)月。該積分系統(tǒng)首次加入了年齡因素對疾病預(yù)后的影響，同時(shí)細(xì)化了骨髓原始細(xì)胞數(shù)及血小板計(jì)數(shù)分組，強(qiáng)調(diào)了骨髓的原始細(xì)胞及血小板減少對疾病預(yù)后的影響。

1.3 Aul積分系統(tǒng)

研究證實(shí)乳酸脫氫酶（Lactic dehydrogenase，LDH）水平升高提示病人體內(nèi)可能存在酶蛋白基因表達(dá)紊亂，從而引起MDS病態(tài)造血、原位溶血等。乳酸脫氫酶水平越高，生存時(shí)間越短，進(jìn)展為急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)越高，乳酸脫氫酶水平可一定程度上評(píng)估疾病的預(yù)后。Aul等在1992年首次考慮了LDH對疾病預(yù)后的影響，提出Aul預(yù)后積分系統(tǒng)。該系統(tǒng)共涉及4個(gè)參數(shù)：骨髓原始細(xì)胞百分比（≥5%積1分，＜5%積0分）、LDH水平（＞200 U/L積1分，≤200U/L積0分）、血紅蛋白水平（≤90g/L積1分，＜90g/L積0分）及血小板水平（≤100×10/L積1分，＞100×10/L積0分）。根據(jù)積分水平，病人被劃分成：A組（0分），B組（1～2分），C組（3～4分）三組，其2年轉(zhuǎn)白率分別為：0%、19%、54%。該積分除了考量骨髓原始細(xì)胞百分比及外血減少外，首次提出了乳酸脫氫酶升高對疾病預(yù)后的不良影響。

1.4 Morel積分系統(tǒng)（即Lille積分系統(tǒng)）

染色體核型異常是MDS病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Morel等在1993年首次從染色體水平對病人進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，提出了Morel積分系統(tǒng)。該積分系統(tǒng)將染色體核型分為10個(gè)組：（1）正常染色體核型；（2）5q-；（3）5q-和其他重排；（4）+8；（5）-7/7q-；6）20q-；（7）-Y；（8）-7/7q-和其他重排；（9）混雜的單個(gè)重排；（10）混雜的復(fù)雜重排，認(rèn)為（3）、（8）、（10）為復(fù)雜型，其余為其他型。其包含以下參數(shù)：染色體核型（其他型0分，復(fù)雜型1分）、血小板水平（＞75×10/L 0分，≤75×10/L 1分）及骨髓原始細(xì)胞百分比（＜5%0分，5%～10%1分，＞10%2分）。根據(jù)上述三個(gè)參數(shù)積分，分為低危組（0分）、中危組（1～2分）、高危組（3～4分）三組，其中位生存期分別是：55個(gè)月、24個(gè)月和6個(gè)月。該系統(tǒng)首次提出染色體水平改變對疾病預(yù)后的影響，即從細(xì)胞遺傳學(xué)角度出發(fā)評(píng)估MDS的預(yù)后。

2 幾種常用的MDS評(píng)分系統(tǒng)

2.1 國際預(yù)后積分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System，IPSS）

1982年人們根據(jù)形態(tài)學(xué)指標(biāo)，提出了FAB（French America Britain）分型標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)外周血及骨髓原始細(xì)胞比例，外周血單核細(xì)胞比例，是否存在環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、Auer小體，對MDS病人進(jìn)行分型。Greenberg等在1997年基于FAB分型，提出了IPSS積分系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及以下三個(gè)參數(shù)：①骨髓原始細(xì)胞百分比：＜5%積0分，5%～10%積0.5分，11%～20%積1.5分，＞20%積2分；②骨髓染色體核型改變：良好核型（正常，5q-，20q-，-Y）積0分，不良核型（7號(hào)染色體異常，≥3個(gè)異常核型）積1分，中間核型（除上述2類外的其他核型改變）積0.5分；③外周血減少系列數(shù)（血紅蛋白＜100g/L，中性粒細(xì)胞＜1.8×10/L，血小板＜100×10/L視為外周細(xì)胞減少）：無或1系減少積0分，2或3系減少積0.5分。該系統(tǒng)將病人分為低危組（0分），中危-Ⅰ組（0.5～1分），中危-Ⅱ組（1.5～2分），高危組（≥2.5分）四組，其中位生存期分別是5.7年、3.5年、1.2年和0.4年，進(jìn)展為AML的時(shí)間分別為9.4年、3.3年、1.1年及0.2年。該系統(tǒng)所包含的三個(gè)指標(biāo)是現(xiàn)在臨床血液病的常規(guī)診斷檢查項(xiàng)目，因此操作簡便。該評(píng)估系統(tǒng)已被世界普遍接受認(rèn)可，奠定了評(píng)估模型的基礎(chǔ)，其在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中也得到廣泛使用。該系統(tǒng)實(shí)際是Bournemouth、Sanz和Morel評(píng)分系統(tǒng)的整合，是將多種因素有機(jī)整合評(píng)估MDS的預(yù)后。但相對于先前的評(píng)估系統(tǒng)，其更加細(xì)化了骨髓原始細(xì)胞百分比的分層，同時(shí)提出-Y、5q-、20q-為預(yù)后良好的染色體核型改變。該系統(tǒng)也存在不足之處，其只適用于初發(fā)、未接受治療的MDS病人，無法對疾病進(jìn)行動(dòng)態(tài)的評(píng)估監(jiān)測，且不適用于慢性單核細(xì)胞白血?。–MML）及繼發(fā)性MDS病人。隨著對疾病的認(rèn)知，現(xiàn)在認(rèn)為血小板嚴(yán)重減少是MDS病人獨(dú)立的預(yù)后不良因素，而IPSS評(píng)分系統(tǒng)只是按照血細(xì)胞減少系列數(shù)進(jìn)行評(píng)估，其低估了血小板嚴(yán)重減少的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。而且研究表明，對低危MDS病人，相同分層的病人預(yù)后也存在差異，因此對于低危病人IPSS評(píng)分系統(tǒng)存在不足。且隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，通過對大量的病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了許多少見但有明確獨(dú)立預(yù)后意義的染色體核型突變，而IPSS評(píng)分系統(tǒng)對于染色體核型的分類也較籠統(tǒng)。

2.2 基于WHO的預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）

2002年WHO對FAB分型進(jìn)行了修訂，認(rèn)為骨髓原始細(xì)胞＜20%為MDS，同時(shí)提出MDS的WHO分型，2005年德國學(xué)者M(jìn)alcovati等基于此分型提出了WPSS積分系統(tǒng)。WPSS積分系統(tǒng)包括三個(gè)參數(shù)：①WHO亞型：RA、RARS、5q-類型積0分，RCMD、RCMD-RS類型積1分，RAEB-Ⅰ積2分，RAEB-Ⅱ積3分；②染色體核型：染色體良好核型（正常、5q-、20q-、-Y）積0分，中等核型（+8、其他）積1分，不良核型（-7、7q-、復(fù)雜核型≥3個(gè)）積2分；③是否存在輸血依賴積1分。該系統(tǒng)將病人分為五組：極低危組（0分）、低危組（1分）、中危組（2分）、高危組（3～4分）及極高危組（5～6分），其中位生存期分別為141個(gè)月、66個(gè)月、48個(gè)月、26個(gè)月及9個(gè)月。各組的中位生存期分別為138個(gè)月、63個(gè)月、44個(gè)月、19個(gè)月和8個(gè)月，5年轉(zhuǎn)白率分別為3%、14%、33%、54%和84%。由于輸血不能被規(guī)范實(shí)施，因此將輸血依賴作為評(píng)價(jià)指標(biāo)容易出現(xiàn)人為性積分差異，2011年WPSS評(píng)分系統(tǒng)將是否存在輸血依賴改為是否存在嚴(yán)重貧血（男性＜90g/L，女性＜80g/L）作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)之一。與IPSS相似，WPSS同樣具有應(yīng)用簡便的優(yōu)點(diǎn)，研究證實(shí)WPSS同樣適用于判斷我國MDS病人的預(yù)后。相對于IPSS評(píng)分系統(tǒng)，WPSS是以時(shí)間點(diǎn)而不是臨床診斷為基礎(chǔ)，因此其適用于任何階段MDS病人的評(píng)估，可以對病人進(jìn)行動(dòng)態(tài)的評(píng)估監(jiān)測。WPSS積分系統(tǒng)中，相對于另外兩項(xiàng)參數(shù)，WHO分型所占權(quán)重較高。WHO分型的優(yōu)點(diǎn)是增加了對外周病態(tài)造血累及系數(shù)的考慮，但在另一方面，由于WHO分型在一定程度上依賴對于形態(tài)學(xué)的診斷，而形態(tài)學(xué)的判定在一定程度上受人為因素干擾，相同病人在不同檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)所得到的不同骨髓形態(tài)學(xué)結(jié)論可能導(dǎo)致病人的分型不同，最終導(dǎo)致預(yù)后評(píng)分出現(xiàn)人為差異。WPSS評(píng)估系統(tǒng)中染色體核型異常是沿用IPSS的標(biāo)準(zhǔn)，同樣也忽視了某些被發(fā)現(xiàn)的具有獨(dú)立危險(xiǎn)因素的染色體核型異常。

2.3 改良WPSS積分系統(tǒng)

李璘等基于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在2009年提出了改良WPSS積分系統(tǒng)。由于MDS發(fā)病的主要機(jī)制是骨髓無效造血，隨著疾病進(jìn)展，細(xì)胞分化成熟障礙加重，出現(xiàn)核分葉障礙、細(xì)胞體積異常等，外周巨核系出現(xiàn)微巨核及核分葉增多提示預(yù)后不良。外周血MCV升高表示紅系病態(tài)幼稚紅細(xì)胞仍具有分化成熟的能力，提示預(yù)后良好。因此改良WPSS積分系統(tǒng)，其評(píng)估參數(shù)包括：①WHO分型：RA、RARS、5q-類型積0分，RCMD、RCMD-RS類型積1分，RAEB-Ⅰ積2分，RAEB-Ⅱ積3分；②平均紅細(xì)胞體積（MCV）：≤95fl積0分，＞95fl積1分；③淋巴樣小巨核細(xì)胞：無積0分，有積1分。根據(jù)分值分為：低危組（0分），中危組（1～2分）和高危組（3～5分）三組，中危及高危組的中位生存期分別為61個(gè)月和24個(gè)月，各組病人5年預(yù)期生存率分別為86%、53%和14%。低危組病人的則可采取輸血、祛鐵等支持治療，避免過度治療，主以保持生活質(zhì)量為目標(biāo)；中高危組則可采用積極的抗腫瘤治療。由于染色體核型分析在我國尚未普及，而改良WPSS評(píng)分系統(tǒng)中采用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在基層單位亦為常規(guī)檢查項(xiàng)目，操作簡便，實(shí)用性強(qiáng)，適用于現(xiàn)階段基層單位的MDS評(píng)估。

2.4 低危MDS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（LR-PSS）和MD Anderson綜合積分系統(tǒng)（MDA-CSS）

基于IPSS評(píng)分系統(tǒng)對低中危MDS病人評(píng)估的不足，MD Anderson癌癥中心提出了LR-PSS積分系統(tǒng)，可以更精確的評(píng)估低危及中危-I組病人的預(yù)后及轉(zhuǎn)白率。該系統(tǒng)參數(shù)包括：不良的染色體核型（7號(hào)染色體異常或≥3種異常染色體核型3分）、年齡（60～64歲1分，≥65歲2分）、血紅蛋白水平（＜120g/L 2分）、血小板水平（＜30×10/L 3分，30～49×10/L 2分，50～199×10/L 1分）、骨髓原始細(xì)胞百分比（5%～10%1分，11%～29%2分），根據(jù)得分病人分成：低危組（0～4分），中危-Ⅰ組（5～6分），中危-Ⅱ組（7～8分），高危組（≥9分）。其主要針對MDS病人中IPSS評(píng)分為低中危病人進(jìn)行二次評(píng)估，經(jīng)過該系統(tǒng)評(píng)估后，低危及中危-Ⅰ組中有近三分之一的病人與中危-Ⅱ組有相似的生存時(shí)間，從而更加準(zhǔn)確的評(píng)估低危病人的預(yù)后，彌補(bǔ)了IPSS評(píng)分系統(tǒng)的不足。

MD Anderson癌癥中心在2008年提出了MD Anderson綜合積分系統(tǒng)（MDA-CSS），其相對于IPSS系統(tǒng)適用范圍更廣，可用以治療相關(guān)性MDS、CMML及繼發(fā)性MDS病人的評(píng)估。其評(píng)價(jià)參數(shù)在不良的染色體核型、年齡、血紅蛋白水平、血小板減少及骨髓原始細(xì)胞百分比方面與LR-PSS相同，另外還包含了：體能評(píng)分是否≥2分及是否存在輸血治療，與IPSS評(píng)分相似，MDACC評(píng)分系統(tǒng)也將病人分為4個(gè)亞組：低危組（0～4分），中危-Ⅰ組（5～6分），中危-Ⅱ組（7～8分），高危組（≥9分），中位生存期分別為：54、25、14和6個(gè)月。優(yōu)于IPSS系統(tǒng)的是，該分型可以更加準(zhǔn)確的評(píng)估低危MDS病人的預(yù)后及轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)，且適用范圍更廣。該系統(tǒng)將外周血紅蛋白及血小板減少分開評(píng)估，強(qiáng)調(diào)了血小板嚴(yán)重減少對疾病預(yù)后影響。也是第一次將輸血和體能評(píng)分作為疾病預(yù)后評(píng)估參數(shù)。輸血作為疾病預(yù)后不良的指標(biāo)，可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)MDS病人發(fā)展為骨髓纖維化風(fēng)險(xiǎn)極高，且MDS病人伴發(fā)骨髓纖維化治療難度大，藥物反應(yīng)性差，通常須依賴輸血治療維持，因此輸血在很大程度上反映了MDS的不良預(yù)后。

2.5 修訂版國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）

基于IPSS積分系統(tǒng)的不足，2012年Greenberg等提出了修訂的IPSS積分系統(tǒng)，即IPSS-R評(píng)分系統(tǒng)。此積分標(biāo)準(zhǔn)包括的預(yù)后變量：細(xì)胞遺傳學(xué)（-Y、11q-積0分，正常核型、5q-、12p-、20q-、5q-附加另外一種異常 積1分，7q-、+8、+19、i（17q）、其他1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立克隆的染色體異常積2分，-7、inv（3）/t（3q）/del（3q）、-7/7q-附加另一種異常、復(fù)雜異常［3個(gè)積3分，復(fù)雜異常（＞3個(gè)）積4分）、骨髓原始細(xì)胞水平（≤2%積0分，3%～4%積1分，5%～10%積2分，＞10%積3分）、血紅蛋白水平（≥100g/L積0分，80-99g/L積1分，＜80g/L積1.5分）、血小板計(jì)數(shù)（≥100×10/L積0分，50-99×10/L積0.5分，＜50×10/L 1分）及中性粒細(xì)胞水平（≥0.8×10/L 0分，＜0.8×10/L積0.5分），分為極低危組（0～1.5分）、低危組（0～1.5分）、中危組（2～3分）、高危組（3.5～6分）和極高危組（＞6分）五組。相對于IPSS積分系統(tǒng)，其細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)中增加了更多的與病人預(yù)后密切相關(guān)的、具有獨(dú)立危險(xiǎn)因素的異常染色體核型，且強(qiáng)調(diào)了遺傳學(xué)改變對疾病預(yù)后的突出影響，賦予了其更高的權(quán)重；其次，IPSS-R相對于IPSS更突出了外周血減少狀況對于預(yù)后的影響，強(qiáng)調(diào)了嚴(yán)重血細(xì)胞數(shù)量減少狀況對于預(yù)后的不良影響。另一方面，IPSS-R細(xì)化了原始細(xì)胞比例的分類，但降低了對疾病預(yù)后影響的權(quán)重。另外此系統(tǒng)也可以被用于治療過程中的MDS病人，因此可以用來對疾病進(jìn)行動(dòng)態(tài)的評(píng)估。IPSS-R相對于IPSS對疾病預(yù)后的評(píng)估，更加適用于低中危組病人。

3 與MDS預(yù)后相關(guān)的其他因素

3.1 血清鐵蛋白（Serum Ferritin SF）

MDS病人一方面存在原位溶血及無效造血，紅細(xì)胞破壞引起體內(nèi)SF的升高，另一方面，病理性造血也會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鐵利用及代謝障礙導(dǎo)致SF升高。MDS腫瘤細(xì)胞分泌特異性異構(gòu)鐵蛋白，也可導(dǎo)致SF的升高。MDS病人由于長期大量輸血，疾病后期普遍存在鐵過載現(xiàn)象，因此根據(jù)SF水平對MDS病人疾病預(yù)后評(píng)估僅在初診未輸血病人中有一定的意義。研究表明，初診病人血清SF≥577 ng/mL提示預(yù)后不良，轉(zhuǎn)白率明顯高于低水平SF病人。鑒于鐵蛋白的檢測較簡便，成本低，因此其應(yīng)用較廣泛，在一定程度上可評(píng)估MDS病人的預(yù)后及轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 血清β2-微球蛋白（β2-microglobulinβ2-MG）

β2-微球蛋白主要是由淋巴細(xì)胞合成的低分子蛋白，在人血清中有少量存在，許多惡性腫瘤病人β2-MG都有明顯升高。大量數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高危組病人由于腫瘤細(xì)胞的高負(fù)荷體內(nèi)β2-MG水平均明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，β2-MG≥2 mg/L的MDS病人預(yù)后差，高水平組病人中位生存期（13.4月）明顯短于低水平組（31.9月）。

3.3 分子遺傳學(xué)

Ten-eleven translocation 2（TET2）基因是一種抑癌基因，是目前發(fā)現(xiàn)的在MDS中突變率最高的基因。TET2基因突變對疾病預(yù)后無明顯影響，但伴有基因突變的病人有早期轉(zhuǎn)白的風(fēng)險(xiǎn)。此外，伴有基因突變的病人對于去甲基化藥物的反應(yīng)性較好，因此該基因的檢測是去甲基化藥物治療有效的預(yù)測指標(biāo)。Tumor Protein 53（TP53）基因與細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及誘導(dǎo)凋亡等有關(guān)，在諸多腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)TP53基因的突變。伴有TP53基因突變的病人生存期（65個(gè)月）明顯短于無突變者（19個(gè)月），且伴有基因突變者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也更高。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase DNMT）3A基因?qū)儆贒NA轉(zhuǎn)移酶之一，其主要作用是完善基因的起始甲基化，該基因突變后會(huì)導(dǎo)致抑癌基因的失活，造成表達(dá)沉默。伴有DNMT3A基因突變的病人生存期縮短，轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)高，與TET2基因相同，該基因突變預(yù)示對去甲基化藥物的反應(yīng)性更優(yōu)。

總之，MDS是極具異質(zhì)性的疾病。隨著人們對疾病的不斷認(rèn)知及現(xiàn)代檢驗(yàn)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對于疾病的預(yù)后有了越來越準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，預(yù)后積分系統(tǒng)不斷被完善，對于疾病的評(píng)估精確度及準(zhǔn)確度更高，對于疾病臨床治療方案的制定提供了更加精準(zhǔn)的依據(jù)。