王川，劉盼，神平，李紅權(quán)，張偉強，仝悅，劉穩(wěn)

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,江蘇 徐州 221000)

喉癌是頭頸部最常見的癌癥之一，占全身惡性腫瘤的1%～5%， 其中96%～98%為鱗狀細胞癌[1]。每年大約有65萬新病例和35萬癌癥死亡是由這種疾病引起的[2]。在2015年[3]中國新增病例26300例，死亡14500例。在各種類型喉癌中，聲門型喉癌最常見，發(fā)病率遠高于聲門上型、聲門下型及跨聲門型喉癌。近年來，研究表明相關(guān)炎癥指標可能與腫瘤的局部形成、生長、復發(fā)和預后有關(guān)，其中，外周血中性粒細胞(neutrophils-to-lymphocytes ratio,NLR)以及血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocytes ratio,PLR)可以綜合反映腫瘤患者體內(nèi)炎癥和免疫狀態(tài)，已然成為肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、腎癌等多種腫瘤的獨立預后因素之一。但是NLR和PLR對于喉癌患者預后的相關(guān)分析研究較少，本研究對我院聲門型喉癌患者的術(shù)前相關(guān)血液學指標以及臨床病理因素進行回顧性分析，并結(jié)合患者的隨訪資料，來研究NLR和PLR與聲門型喉癌患者預后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月1日—2015年1月1日就診于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的聲門型喉癌患者115例，因收集的女性患者為個位數(shù)，為了排除干擾因素，所以納入時排除了女性患者。病理診斷均明確為鱗狀細胞癌，且入院前未經(jīng)治療。所有患者既往無腫瘤病史，無放化療病史，無自身免疫疾病史，均未曾輸過血、在過去的2個月里無活動性出血、無彌漫性血管內(nèi)凝血、無肝素治療史、無甲狀腺功能亢進或減退、無嚴重感染史。最終失訪8例，納入分析的107例患者均為男性，年齡(53.29±15.31)歲。

1.2 信息采集

通過醫(yī)院病例系統(tǒng)收集患者資料，包括年齡、T分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分化程度。收集患者入院血常規(guī)指標，包括中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)，計算PLR和NLR。

1.3 隨訪情況

以首次治療作為觀察點，對治療后出院的患者采用門診復診、電話等方式每3個月至半年隨訪1次，末次隨訪時期為2020年1月1日。生存時間為入院日期至死亡日期或至隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。繪制NLR、PLR的ROC曲線，確定最佳臨界值。進行分析NLR和PLR與患者臨床病理因素(年齡、分化程度、T分期及有無轉(zhuǎn)移等)的關(guān)系，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier法或者計算生存率，Log rank檢驗比較不同組間的差異，采用多因素Cox模型分析預后的獨立影響因素。檢驗水準為α=0.05。

2結(jié)果

2.1 PLR和NLR最佳臨界值的確定

對隨訪的患者繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線進行分析：對于PLR，曲線下面積值為0.817，具有準確性(圖1a)。尤登指數(shù)=敏感性+特異性-1，該指數(shù)的最大值即為最佳臨界值，本試驗最佳臨界值為139.79，將患者分為高PLR組(PLR≥139.79)與低PLR組(PLR<139.79)；對于NLR，曲線下面積值為0.735，具有準確性(圖1b)，最佳臨界值為2.83，將患者分為高NLR組(NLR≥2.83)與低NLR組(NLR<2.83)。結(jié)果顯示高PLR組32例(30.0%)；高NLR組30例(28.0%)。

圖1 ROC曲線圖 1a：PLR組； 1b：NLR組 圖2 生存曲線圖 2a:低PLR組與高PLR組； 2b:低NLR組與高NLR組

2.2 不同PLR和NLR組臨床病理因素的比較

對于不同PLR組和NLR組患者的年齡、分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期進行比較，結(jié)果顯示：高PLR組和低PLR組患者的病理分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期的差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，表1)；高NLR組和低NLR組患者的病理分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期的差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，表1)。

表1 不同NLR和PLR分組聲門型喉癌患者臨床病理因素比較 (例，%)

2.3 聲門型喉癌患者術(shù)后5年生存率的單因素分析

本研究115例患者中，完成隨訪107例，失訪8例，隨訪率為93.0%。采用Kaplan-Meier生存分析比較不同組間的生存率，以患者死亡或者隨訪結(jié)束作為終點事件，進行單因素分析得出有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、PLR水平以及NLR水平與喉癌術(shù)后5年生存率有關(guān)。具體結(jié)果見表2、圖2。

表2 聲門型喉癌患者臨床病理因素與預后的關(guān)系 (例，%)

2.4 聲門型喉癌患者術(shù)后5年生存率的多因素分析

對影響喉鱗狀細胞癌患者預后的變量進行Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，T分期、PLR水平以及NLR水平為影響喉鱗狀細胞癌患者預后的獨立因素(P均<0.05)，見表3。

表3 影響聲門型喉癌患者預后的Cox多因素回歸分析

3 討論

慢性炎癥反應是許多癌癥的病因，如乙型及丙型肝炎和肝癌、幽門螺桿菌和胃癌、炎癥性腸病和結(jié)直腸癌、HPV和子宮頸癌以及許多其他的癌癥[4-7]。有相關(guān)證據(jù)表明[8]，腫瘤相關(guān)的全身炎癥反應在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中也起著至關(guān)重要的作用。盡管炎癥和腫瘤之間的關(guān)系已經(jīng)被許多研究證實，但是其機制尚未完全闡述。炎癥性微環(huán)境通過多種機制誘導毒性應激，這些毒性應激反應可導致細胞核和線粒體DNA死亡損傷，尤其是后者會引起NLRP3炎性體的激活，從而誘導促腫瘤的IL-1b和IL-18等表達[9]。另外腫瘤微環(huán)境中各種炎性細胞因子已成為癌癥治療的靶點，針對這些靶點通過抗體介導的中和作用，進行化學治療具有更少的毒性[6]。

NLR和PLR是炎癥指標的簡單且有效的測量指標，它反映了患者的炎癥和免疫狀態(tài)。李堅等[10]認為NLR升高與腫瘤瘤荷有關(guān)，當瘤荷超過一定程度，腫瘤細胞迅速生長導致抗原提呈細胞無法識別提呈腫瘤抗原，導致腫瘤細胞呈對數(shù)生長，得出NLR升高是肝癌復發(fā)及預后的獨立危險因素之一。Pavan等[11]得出非小細胞肺癌患者治療前NLR和PLR升高與較低的生存率相關(guān)，并獨立于其他預后因素。Dell’ Aquila等[12]發(fā)現(xiàn)高NLR的結(jié)直腸癌患者的預后更差。Sharma等[13]認為血小板可以介導各種腫瘤細胞生長、傳播和血管生成和腫瘤細胞的接觸及血小板和腫瘤細胞的接觸協(xié)同激活腫瘤細胞中的TGF-β和NF-κB途徑，導致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能力增強，并且淋巴細胞的減少，形成了適合癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移的環(huán)境。NLR和PLR升高常伴有血中白細胞介素17水平上升及腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAM)增加[14]，而TAM與腫瘤血管生成和浸潤生長有關(guān)。

慢性肥厚性喉炎、人乳頭狀瘤病毒、喉咽反流等炎癥因素與喉癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已經(jīng)逐漸得到證實，但是炎癥因素與喉癌的預后研究較少，趙國峰等[15]研究了NLR與喉鱗狀細胞癌預后關(guān)系，并計算出NLR的最佳臨界值為2.85。在本研究中我們總結(jié)了107例聲門型喉癌患者的臨床和隨訪資料，除已經(jīng)公認的喉癌預后相關(guān)因素外，如分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期等，還發(fā)現(xiàn)NLR和PLR也是影響喉癌患者預后的因素。本研究使用ROC曲線分析確定了NLR及PLR的最佳臨界值，分別為2.83和139.79，我們發(fā)現(xiàn)：術(shù)前低PLR喉癌患者的5年生存率為82.7%，術(shù)前高PLR喉癌患者的5年生存率為56.3%；術(shù)前低NLR喉癌患者的5年生存率為81.8%，術(shù)前高NLR喉癌患者的5年生存率為56.7%，說明NLR與PLR與聲門型喉癌的預后有關(guān)。多重Cox比例風險回歸分析顯示，NLR≥2.83以及PLR≥139.79是預測聲門型喉癌患者預后的獨立因素。本研究表明，術(shù)前NLR以及PLR可以作為預測聲門型喉癌患者的預后指標之一，并且這些炎癥指標簡單易得，結(jié)合TNM分期以及術(shù)后病理結(jié)果，更有助于臨床醫(yī)生制定更加合適的診療決策。但是目前關(guān)于PLR、NLR與喉鱗狀細胞癌預后的研究較少，對于PLR、NLR最佳臨界值的確定還不一致,如能進行多中心大樣本研究則更有意義。