田春方 井海燕 王濰博 王彩霞 崔言剛 陳健鵬 沙丹

根據(jù)2018年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌位居中國最常見的惡性腫瘤第3位，最常見腫瘤相關(guān)死亡原因的第2位[1]。Lauren分型根據(jù)組織學(xué)特征將胃腺癌分為腸型、彌漫型、混合型和不確定型。腸型胃癌好發(fā)于胃竇，與腸上皮化生有關(guān)，腺體樣結(jié)構(gòu)為其典型特征；彌漫型胃癌好發(fā)于胃部，由彌散的腫瘤細胞構(gòu)成，腺樣結(jié)構(gòu)少見；混合型胃癌同時含有腸型和彌漫型的特征。研究表明[2]，腸型胃癌5年生存率優(yōu)于彌漫型和混合型，但仍有超過40%的腸型胃癌患者于術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡。目前，探討腸型胃癌預(yù)后影響因素的系統(tǒng)性分析較少。本研究回顧性分析接受根治性切除術(shù)后腸型胃癌患者的臨床病例及隨訪資料，探討影響患者預(yù)后的因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年7月至2015年7月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治的行胃癌切除術(shù)患者的臨床病例資料。納入標準：1）行胃癌根治術(shù)并清掃淋巴結(jié)≥16枚；2）術(shù)后病理證實為原發(fā)性腸型胃腺癌；3）切緣陰性，達到R0切除。排除標準：1）姑息性手術(shù)；2）肉眼或鏡下切緣陽性；3）術(shù)前曾接受新輔助放化療；4）臨床病理資料信息不全；5）圍手術(shù)期死亡及非胃癌相關(guān)死亡。

1.2 方法

1.2.1 臨床病理資料收集 從電子病歷系統(tǒng)中收集患者手術(shù)時的病例資料，包括：性別、年齡、胃癌家族史（一級或二級親屬存在原發(fā)性胃癌）、身高、體質(zhì)量、手術(shù)日期、幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori, HP）感染情況、腫瘤部位及大小、大體及組織學(xué)分型（圖1A，B）及分級、脈管癌栓（圖1C）、神經(jīng)侵犯（圖1D）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）表達水平、浸潤深度、淋巴結(jié)侵犯、術(shù)前血紅蛋白、空腹血糖、中性粒細胞、血小板和淋巴細胞水平等。根據(jù)美國癌癥協(xié)作組/國際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC）第8版胃癌TNM分期標準進行腫瘤分期。

圖1 典型胃癌組織病理

1.2.2 隨訪 通過門診和電子病歷系統(tǒng)及電話隨訪。術(shù)后2年內(nèi)每3個月1次，其后每6個月1次至術(shù)后5年，之后每年1次，截止時間為2020年7月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。無病生存期（disease free survival, DFS）為手術(shù)日至確認腫瘤復(fù)發(fā)或末次隨訪中無復(fù)發(fā)的時間，總生存期（overall survival, OS）為手術(shù)日至胃癌相關(guān)死亡或末次隨訪時的生存時間。ROC曲線確定中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）的截斷值為2.04、血小板-淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）的截斷值為92.45，據(jù)此將NLR和PLR分為高低兩組。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算各組DFS率和OS率，采用Log-rank檢驗比較各因素對DFS和OS的影響，Cox風(fēng)險比例回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 根治術(shù)后腸型胃癌患者的臨床病理特征

2010年7月至2015年7月在山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院行胃癌手術(shù)的患者1 978例，其中腸型550例、彌漫型880例、混合型478例、不確定型70例。符合入組標準的患者415例，失訪41例（9.9%），中位隨訪時間為65（3～123）個月。本研究共納入具有完整臨床病理和隨訪資料的患者374例，截至2020年7月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移101例（27.0%），死亡86例（23.0%），中位生存時間未到達。早期胃癌147例（39.3%）；局部晚期胃癌227例（60.7%），其中Borrmann Ⅰ型18例（7.9%）、Ⅱ型47例（20.7%）、Ⅲ型139例（61.2%）、Ⅳ型23例（10.1%）。

根據(jù)病變部位統(tǒng)計，近端胃癌71例（18.98%）、中段胃癌56例（14.97%）、遠端胃癌234例（62.57%）、全胃癌13例（3.48%）。根據(jù)手術(shù)方式統(tǒng)計，近端胃切除61例(16.3%)、遠端胃切除255例（68.2%）、全胃切除58例（15.5%）。檢出淋巴結(jié)數(shù)目共10 030枚[均數(shù)為（26.8±7.5）枚]，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目774枚[均數(shù)（2.07±3.70）枚]。納入的374例患者，147例早期（T1NXM0）胃癌患者中有27例（18.4%）曾接受術(shù)后輔助化療，227例局部晚期（T2～4NXM0）胃癌患者中有136例（59.9%）曾接受術(shù)后輔助化療，共有163例（43.6%）患者接受術(shù)后輔助化療。

入組患者的臨床病理特征見表1，男女比為3.45∶1；中位發(fā)病年齡61（30～88）歲，≥60歲195例（52.14%）；HP感染240例（64.17%）；組織學(xué)中分化317例（84.76%）；T3～4期164例（43.85%）；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者150例（40.11%）；Ⅰ期174例（46.52%）、Ⅱ期88例（23.53%）、Ⅲ期112例（29.95%）；伴脈管癌栓者67例（17.91%）、伴神經(jīng)侵犯者60例（16.04%）；腫瘤直徑>3 cm者184例（49.20%）。

表1 374例根治術(shù)后腸型胃癌患者的臨床病理特征

2.2 根治術(shù)后腸型胃癌患者預(yù)后的單因素分析

單因素生存分析顯示，入組患者的5年DFS率和OS率分別為73.4%和79.7%（圖2）。TNM分期Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者的5年DFS率分別為92.7%、73.0%和44.2%，5年OS率分別為95.0%、79.7%和52.5%。女性患者DFS不佳。年齡>60歲、組織學(xué)中分化、腫瘤直徑>3 cm、T3～4期、淋巴結(jié)浸潤、TNM分期晚、非遠端胃癌、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、HER-2過表達、高PLR與DFS和OS不佳顯著相關(guān)（均P＜0.05，表2）。

表2 374例根治術(shù)后腸型胃癌患者的單因素分析

表2 374例根治術(shù)后腸型胃癌患者的單因素分析 （續(xù)表2）

圖2 根治術(shù)后腸型胃癌患者的生存曲線

2.3 根治術(shù)后腸型胃癌患者預(yù)后的多因素分析

單因素分析中，P＜0.1的影響因素納入多因素分析。多因素分析顯示年齡、神經(jīng)侵犯和TNM分期是DFS和OS的獨立危險因素（均P＜0.05，表3）。而性別、組織學(xué)分級、腫瘤部位、腫瘤大小、脈管癌栓、HER-2水平和PLR等并非根治術(shù)后腸型胃癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。

表3 根治術(shù)后腸型胃癌患者Cox比例風(fēng)險回歸模型多因素分析

3 討論

有研究顯示[2-3]，腸型胃癌根治術(shù)后5年DFS率為46%～55.8%，5年OS率為47.3%～77.8%。本研究5年DFS率和5年OS率分別為73.4%和79.7%，高于既往文獻。分析原因可能為本研究納入的是2010年至2015年腸型胃癌患者，均在本院接受標準的D2根治術(shù)，術(shù)后病理分期為Ⅰ～Ⅲ期，Ⅳ期患者未納入分析，Ⅰ期患者占比較高（46.52%）。同時本研究是單中心回顧性研究，無法避免數(shù)據(jù)的選擇性偏倚。有研究表明[4]，即使行D2胃癌切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療，Ⅲ期胃癌仍預(yù)后較差。這與Ⅲ期患者T、N分期較晚獨立相關(guān)。浸潤深度（T分期）和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目（N分期）是胃癌最重要的2項預(yù)后因素。本研究中Ⅱ期患者5年OS率為79.7%，Ⅲ期患者5年OS率為52.5%。進一步分析顯示Ⅱ期患者中T3～4期占65.9%、N3期占4.5%，Ⅲ期中T3～4期占94.6%、N3期占35.7%。Ⅲ期中T3～4和N3患者比例顯著高于Ⅱ期，5年OS率顯著低于Ⅱ期，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001），與上述研究一致。

本研究顯示 ， 腸型胃癌在年齡>60歲人群中更為常見，與中國胃癌整體發(fā)病趨勢一致[5]，可能與人均壽命延長、人口老齡化增加有關(guān)。年齡是與根治術(shù)后腸型胃癌患者OS和DFS呈負相關(guān)的獨立預(yù)測因素，與既往研究相一致[6]。本研究中男女比例為3.45∶1，與既往報道相似（3～5∶1）[2,7]，略高于中國胃癌總體男女比例（2～3∶1）[5]。女性胃癌發(fā)病率低，可能與雌激素的保護作用有關(guān)；男性發(fā)病率高，可能與吸煙、飲酒等不良飲食及生活習(xí)慣有關(guān)[8]。

已知胃癌，尤其是腸型胃癌的發(fā)生與HP慢性感染密切相關(guān)。本研究顯示64.17% 患者HP陽性，與腸型胃癌患者的OS和DFS無關(guān)，與既往研究相一致[9]。根據(jù)日本胃癌協(xié)會胃癌分類法（2010版），通過連接胃小彎和胃大彎的對應(yīng)的三等分點，將胃癌分為近端、中段和遠端胃癌，累及2個及以上部位即為全胃癌。本研究顯示，腸型胃癌更多見于遠端胃，遠端胃癌的OS和DFS較近端和中段胃癌更好，與既往研究相一致[2,7,10]。近端胃癌與遠端胃癌預(yù)后不同的機制和原因尚不明確，可能與腫瘤生物學(xué)行為和解剖部位有關(guān)[10]。本研究中T3～4期腫瘤在近端胃癌占比60.6%，約為遠端胃癌（33.3%）的2倍，也部分解釋了近端胃癌預(yù)后不佳的原因。

本研究脈管癌栓是單因素生存分析的危險因素，神經(jīng)侵犯則是獨立危險因素，與既往研究相一致[2,11-12]，提示伴有脈管癌栓和神經(jīng)侵犯的胃癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。與單純化療相比，術(shù)后輔助放化療可明顯提高根治性切除術(shù)后伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓和神經(jīng)侵犯胃癌患者的5年OS率[13]和5年DFS率[14]。對上述患者，應(yīng)采取包括手術(shù)治療在內(nèi)的綜合治療手段以提高患者生存。

高BMI指數(shù)提示患者具有較高的營養(yǎng)儲備，可更好的對抗腫瘤和手術(shù)引起的機體損傷[15]。本研究生存分析提示BMI低于18.5 kg/m2的患者DFS和OS不佳，而高于30 kg/m2的患者DFS和OS較好，但各組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示術(shù)前BMI與患者的預(yù)后無關(guān)，與上述研究一致。貧血可致組織缺氧，誘導(dǎo)化療耐藥[16]。術(shù)前血紅蛋白水平與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系存在爭議。本研究提示術(shù)前貧血與腸型胃癌根治術(shù)后的DFS和OS無顯著相關(guān)性，與Wu等[17]的研究一致。而Liu等[16]的研究表明，術(shù)前貧血是根治術(shù)后Ⅲ期胃癌患者預(yù)后差的獨立危險因素，而與Ⅰ～Ⅱ期的預(yù)后無關(guān)。胃癌貧血與預(yù)后之間的關(guān)系有待于進一步闡明。

外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板在腫瘤誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，NLR和PLR可綜合反映患者的腫瘤相關(guān)炎癥和免疫反應(yīng)狀態(tài)，預(yù)測患者預(yù)后[18]。本研究生存分析顯示，高PLR與患者5年OS和DFS不佳有關(guān)，是單因素生存分析的危險因素，而非獨立危險因素；NLR與患者DFS和OS無關(guān)，均與既往研究相一致[19]。

腸型胃癌預(yù)后的異質(zhì)性可能與潛在的分子機制差異相關(guān)。2014年癌癥基因圖譜研究協(xié)會按分子分型將胃癌分為Epstein–Barr病毒（EBV）陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability, MSI）型、基因組穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型（chromosomal instability, CIN）胃癌[20]。腸型胃癌常伴有CIN、MSI-H和HER-2基因過表達[20]，MSI-H的腸型胃癌患者5年OS率優(yōu)于彌漫型[21]；UBE2C基因過表達可導(dǎo)致CIN，促進腫瘤細胞增殖，與腸型胃癌患者OS不佳相關(guān)[22]；HER-2過表達與腸型胃癌不良預(yù)后顯著相關(guān)。不同的分子亞型可指導(dǎo)靶向治療，PD-1抑制劑帕博利珠單抗已被批準用于MSI-H的難治性或轉(zhuǎn)移性實體瘤，曲妥珠單抗用于HER-2陽性的晚期胃癌。探討腸型胃癌發(fā)生的分子機制可更好地預(yù)測患者預(yù)后，有助于研發(fā)相應(yīng)的分子靶向藥物。

本研究仍存在一定的局限性：1）本研究為單中心回顧性研究，不可避免選擇偏倚和混雜偏倚；2）本研究納入病例的時間跨度較長，MSI檢測并未列入常規(guī)，故本研究未納入MSI相關(guān)信息；3）中國胃癌規(guī)范化診療指南（2013年版）不推薦Ⅰ期胃癌患者術(shù)后行輔助放化療[23]，本研究中Ⅰ期患者占46.52%，部分Ⅱ～Ⅲ期患者未行規(guī)律化放療或方案不清，故未納入患者術(shù)后輔助放化療信息，可能影響生存分析結(jié)果；4）本研究未納入Ⅳ期患者，因此不能用于評估Ⅳ期腸型胃癌患者的預(yù)后。

綜上所述，年齡、腫瘤部位及大小、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、HER-2過表達、T分期、N分期、TNM分期以及高PLR是腸型胃癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的危險因素。年齡、神經(jīng)侵犯和TNM分期是DFS和OS的獨立預(yù)測因素。伴有上述危險因素的患者，需引起臨床醫(yī)生的高度重視，應(yīng)給予積極的綜合治療，縮短復(fù)查及隨訪時間，進而改善腸型胃癌患者的預(yù)后。