鄔芝雅 谷帥 凡學(xué)婷 綜述 馮繼鋒 審校

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leuk emia，ALL）是發(fā)生在骨髓造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，最常發(fā)生于兒童，成人發(fā)病率相對(duì)較低。近年來，新診斷的ALL完全緩解率達(dá)85%～90%，長(zhǎng)期生存率在30%～50%之間[1-2]。而復(fù)發(fā)難治性ALL預(yù)后仍然不佳，5年生存率約為10%，總生存期（overall survival，OS）為2～6個(gè)月，其中單藥治療的完全緩解率僅在5%～12%[3-4]。不同人群中ALL的預(yù)后差距大，兒童預(yù)后良好，而復(fù)發(fā)難治性ALL預(yù)后不良，新的藥物急待探尋。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示blinatumomab（也稱為AMG103，MT103，MEDI-538）在復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙ cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）中有較好的療效，且耐受性良好，目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性和微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）陽性的B-ALL治療[5]。本文主要圍繞博納吐單抗的臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

博納吐單抗是同時(shí)結(jié)合了CD19和CD3的雙特異性抗體，相對(duì)分子質(zhì)量為55 kD。近年來關(guān)于blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性B-ALL的臨床研究及療效總結(jié)，見表1。blinatumomab治療初治B-ALL的臨床研究及療效總結(jié)，見表2。

表1 blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性ALL的臨床研究

表2 blinatumomab用于初治ALL的臨床研究

1 Blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性ALL

1.1 Ph陰性復(fù)發(fā)難治性ALL

1.1.1 單藥 TOPP等[6]公布的一項(xiàng)早期Ⅱ期blin atumomab治療成人費(fèi)城染色體（Philadelphia chr omosome，Ph）陰性復(fù)發(fā)難治性ALL的研究結(jié)果顯示，36例患者治療2個(gè)周期后，25例（69%）患者獲得完全緩解（complete response，CR）或部分血液學(xué)緩解（CR with partial hematologic recovery，CRh），其中22例（88%）患者M(jìn)RD陰性。無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）為6.7個(gè)月，OS為9.8個(gè)月，6例患者產(chǎn)生3級(jí)及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，2例患者產(chǎn)生4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。該試驗(yàn)初步驗(yàn)證了blinatumomab在ALL中的安全性及有效性。另一項(xiàng)大型多中心Ⅱ期試驗(yàn)（MT103-211）[7]共招募189例Ph陰性復(fù)發(fā)難治性ALL患者。治療2個(gè)周期后，有43%患者達(dá)到CR/CRh（33% CR，10% CRh）。中位隨訪8.9個(gè)月時(shí)，中位RFS（median RFS，mRFS）為5.9個(gè)月，中位OS（median OS，mOS）為6.1個(gè)月。在獲得CR/CRh的81例患者中，其中32例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率為12%，CRS的發(fā)生率為2%。與傳統(tǒng)挽救性化療5.4%的長(zhǎng)期生存率相比，blinatumo可以達(dá)到12.4%。此項(xiàng)試驗(yàn)于2014年推動(dòng)美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)blinatumomab用于Ph陰性的復(fù)發(fā)難治性B-ALL的治療。

由于blinatumomab展現(xiàn)出較傳統(tǒng)化療的優(yōu)越性，Kantarjian等[8]開展了一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)、開放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)blinatumomab比常規(guī)化療更有效。該試驗(yàn)將患者以2∶1比例隨機(jī)分成試驗(yàn)組和化療組，267例患者采用blinatumomab方案治療，109例患者接受常規(guī)二線化療。blinatumomab組的中mOS更長(zhǎng)（7.7個(gè)月vs. 4.0個(gè)月，P=0.01），生存率更高（34% vs. 16%，P＜0.001），3級(jí)及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率分別為9.4%和8.3%，3級(jí)CRS發(fā)生率分別為4.9%和0。該結(jié)果顯現(xiàn)出blinatumomab較化療療效更佳，不良反應(yīng)更低，2017年美國(guó)FDA由此正式批準(zhǔn)blinat umomab單藥用于復(fù)發(fā)難治性B-ALL的治療。

1.1.2 聯(lián)合用藥 前期多項(xiàng)研究證明blinatumomab單藥治療ALL的安全性與有效性。近年來，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、CD20單克隆抗體、CD22單克隆抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法等新治療方式的出現(xiàn)，為ALL多藥、多治療形式聯(lián)合開辟了新的道路，有學(xué)者嘗試blinatumomab聯(lián)合細(xì)胞毒藥物或其他靶向藥物治療復(fù)發(fā)難治性ALL可取得更大效益。奧英妥珠單抗是一種抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC），相比于傳統(tǒng)化療，奧英妥珠單抗聯(lián)合化療可以有效提高ALL的緩解率。但長(zhǎng)期應(yīng)用奧英妥珠單抗有致靜脈閉塞性病的風(fēng)險(xiǎn)。Sasaki等[9]報(bào)道的一項(xiàng)mini-hyper-CVD（小劑量CVAD方案，不包括阿霉素）+奧英妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性Ph陰性ALL的研究中，聯(lián)合blinatumomab可通過減少或分次間隔使用奧英妥珠單抗來降低靜脈閉塞性病的發(fā)生率（15% vs. 5%）同時(shí)提高患者生存率，2年CR為52%， OS 為39%。從該試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來看，3年完全緩解/完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（complete response with incomplete hematologicrecovery，CRi）為92%，總生存率（overall survival，OS）為42%[10],不管短期還是長(zhǎng)期均取得較好的生存數(shù)據(jù)。

1.2 Ph陽性復(fù)發(fā)難治性ALL

1.2.1 單藥 Ph陽性提示預(yù)后不良，與Ph陰性的患者相比，Ph陽性患者的無事件生存期（event-free survival，EFS）和OS顯著降低[11]。Rambaldi等[12]一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究評(píng)估了blinatumomab治療Ph陽性的復(fù)發(fā)難治性 ALL的有效性，納入45例既往接受過TKI治療失敗患者，36%患者達(dá)到CR或CRh，其中88%患者M(jìn)RD陰性，mRFS為6.7個(gè)月，mOS為7.1個(gè)月，該試驗(yàn)的結(jié)果推動(dòng)了美國(guó)FDA在2017年7月批準(zhǔn)blinatumomab用于復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL的治療。

1.2.2 聯(lián)合用藥 TKI的作用機(jī)制與BCR-ABL1突變有關(guān)，而blinatumomab作為CD3和CD19的雙特異性抗體，其作用機(jī)制與TKI不同。TKI在復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL中具有較好的療效，將TKI聯(lián)合blinatumomab或可改變復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL的治療方式。Ph陽性的ALL治療目標(biāo)不僅是達(dá)到完全緩解，而是達(dá)到分子生物學(xué)緩解?；诖薃ssi等[13]一項(xiàng)blinatumomab主要聯(lián)合普納替尼治療復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL的試驗(yàn)證明了其有效性及安全性，該方案分子生物學(xué)緩解率可達(dá)75%。King等[11]一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)blinatumomab聯(lián)合TKI是Ph陽性ALL患者達(dá)到或維持分子生物學(xué)緩解的一種安全有效的鞏固治療方案。未來比較blinatumomab聯(lián)合TKI方案與blinatumomab聯(lián)合常規(guī)化療方案在治療Ph陽性的ALL中的優(yōu)劣，仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

2 Blinatumomab治療初治ALL

2.1 誘導(dǎo)治療

鑒于blinatumomab在治療復(fù)發(fā)難治性ALL方面顯示出的優(yōu)勢(shì)，有研究嘗試將blinatumomab用于治療初治ALL。為進(jìn)一步改善初治ALL年輕患者的預(yù)后，將HyperCVAD序貫聯(lián)合blinatumomab，即Hyper-CVAD方案治療4個(gè)周期后blinatumomab誘導(dǎo)治療4個(gè)周期，并采用POMP方案維持12個(gè)周期（3個(gè)周期POMP后1個(gè)周期blinatumomab循環(huán)交替進(jìn)行）。該試驗(yàn)允許具有早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者化療2個(gè)周期后提前使用blinatumomab。納入的27例患者中，完全緩解率和MRD清除率分別為100%和96%，1年后RFS和OS分別為76%和89%[14]。據(jù)SWOGS1318試驗(yàn)[15]公布的結(jié)果來看，初治老年ALL患者采用blinatumomab聯(lián)合POMP方案，1個(gè)周期后CR/CRi可達(dá)到66%，92%患者可以消除MRD。據(jù)意大利GIMEMA小組[16]報(bào)道達(dá)沙替尼（誘導(dǎo)）分別聯(lián)合0、2、4個(gè)周期blinatumomab（維持）治療新診斷的成人Ph陽性的B-ALL（NCT02744768），緩解率分別為29%、60%和80%，納入63例患者中CR高達(dá)98%，1年內(nèi)無病生存率（disease-free survival rate，DFS）為88%，OS為95%。

2.2 MRD清除

2.2.1 單藥 MRD陽性是預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志。經(jīng)過誘導(dǎo)鞏固治療達(dá)到CR的成人ALL患者中，有30%～50%患者仍有MRD陽性。MRD無法通過傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)出病灶，僅能依靠更敏感的檢測(cè)技術(shù)如流式細(xì)胞學(xué)、PCR檢查等。早期的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明blinatumomab有致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及CRS等不良反應(yīng)的可能，而上述不良反應(yīng)或與高腫瘤負(fù)荷相關(guān)。將blinatumomab用于MRD陽性患者或可減少不良反應(yīng)的發(fā)生?，F(xiàn)已有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估blinatumomab在MRD陽性ALL中的療效。Topp等[17]公布的數(shù)據(jù)中，無論P(yáng)h陽性或陰性，使用1個(gè)周期blinatumomab后，80%患者可取得MRD緩解，1年RFS為78%。3級(jí)及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為19%，CRS發(fā)生率為0，這與之前blinatumomab在低腫瘤負(fù)荷疾病中不良反應(yīng)發(fā)生率低的假設(shè)相一致。G?kbuget等[18]報(bào)道一項(xiàng)blinatumomsb治療MRD陽性ALL的臨床試驗(yàn)，入篩條件為達(dá)到CR且MRD陽性（≥0.1%），blinatumomab靜脈輸注15 μg/d，連續(xù)治療4周，暫停2周。blinatumomab治療1個(gè)周期后，78%患者達(dá)到MRD陰性。與MRD陽性相比，治療1個(gè)周期后MRD陰性患者具有更長(zhǎng)的RFS（23.6個(gè)月vs. 5.7個(gè)月，P=0.002）和OS（38.9個(gè)月vs. 12.5個(gè)月，P=0.002）。此項(xiàng)試驗(yàn)加速美國(guó)FDA批準(zhǔn)blin atumomab用于MRD陽性的B-ALL治療。然而上述臨床研究均屬于小樣本量研究，更具規(guī)模性及權(quán)威性的臨床試驗(yàn)亟需開展。

2.2.2 聯(lián)合用藥 目前，關(guān)于blinatumomab是否有必要聯(lián)合TKI治療MRD陽性ALL尚無明確定論。King等[11]將blinatumomab聯(lián)合TKI作為鞏固治療方案，以期減少傳統(tǒng)化療聯(lián)合TKI的不良反應(yīng)。納入11例Ph陽性的B-ALL患者接受TKI聯(lián)合blinatumomab鞏固治療方案，治療1個(gè)周期后，9例MRD陽性的患者中有8個(gè)（89%）轉(zhuǎn)為陰性，2例MRD陰性的患者仍然保持分子生物學(xué)緩解，且未觀察到3級(jí)以上不良事件，這項(xiàng)研究表明blinatumo mab聯(lián)合TKI是達(dá)到或者維持分子生物學(xué)緩解的一種安全有效的鞏固治療。

3 主要不良反應(yīng)

Przepiorka等[19]報(bào)道在療程中或治療結(jié)束30天以內(nèi)，最常發(fā)生（發(fā)生率>10%）的用藥相關(guān)不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）有發(fā)熱（62%）、頭痛（32%）、水腫（32%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（25%）、惡心（25%）、低鉀血癥（23%）、皮疹（21%）、便秘（20%）、震顫（20%）和腹瀉（20%）等。有報(bào)道blinatumomab可導(dǎo)致短暫但穩(wěn)定地促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，或可觸發(fā)吞噬淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥/細(xì)胞因子釋放綜合征（hemophagocytic lymphohistiocyt osis/macrophage activation syndrome，HLH/MAS）[20]。So等[21]報(bào)道的小型研究中，感染的發(fā)生率有70%，最常見的分別為下呼吸道、胃腸道、菌血癥。另有關(guān)于blinatumomab引起H1N1流感病毒相關(guān)的非典型肺炎的報(bào)道[18]?？偟膩碚f，不良反應(yīng)是可控而短暫的，盡管可以發(fā)生可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件和CRS，blinatumomab仍具有良好的安全性。

4 結(jié)語與展望

隨著免疫治療日益成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。TKI、利妥昔單抗、奧英妥珠單抗、博納吐單抗何CART等新治療相繼出現(xiàn)，近年來ALL的治療取得了突破性進(jìn)展，然而挑戰(zhàn)依然存在。blinatumomab在治療無論P(yáng)h陽性還是陰性的復(fù)發(fā)難治性ALL、MRD陽性ALL中均取得較好的療效，且耐受性良好。獲得完全緩解且MRD陽性的患者應(yīng)用blinatumomab后，80%可達(dá)到MRD水平緩解。

blinatumomab用于初治ALL仍然存在諸多問題亟需解決，目前關(guān)于探尋blinatumomab+TKI+奧英妥珠單抗的最佳聯(lián)合劑量及用藥方式的臨床研究正在開展中。據(jù)Badar等[22]報(bào)道的除臨床試驗(yàn)以外，從真實(shí)世界中應(yīng)用blinstumomab的研究結(jié)果來看，其療效性、安全性與臨床研究中的結(jié)果大致相當(dāng)，未來亟需更多的臨床使用數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)blinatumomab的療效。blinatumomab同樣也面臨著耐藥的問題，具體的機(jī)制仍未明確，有研究指出或與靶抗原缺失有關(guān)[23]，也有研究表明可能與CD19基因可變剪接，形成無免疫活性的CD19有關(guān)[24]，blinatumomab聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑或許能減少耐藥的發(fā)生。目前，相關(guān)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，如NCT02879695、NCT03160079、NCT-03512405和NCT03605589等。