劉人杰

【摘要】 目的：探討索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌（PLC）的效果及對患者血清熱休克蛋白90α（HSP90α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的影響。方法：選取2018年1-12月本院收治的不可手術(shù)切除的PLC患者63例為觀察對象。按照治療方式分為對照組（n=31）和觀察組（n=32）。對照組采用肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，觀察組在TACE基礎(chǔ)上口服索拉菲尼治療。比較兩組療效、瘤體體積、血清HSP90α、VEGF、安全性、生存情況、總生存期。結(jié)果：兩組ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組DCR為81.25%，高于對照組的58.06%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨著治療時間延長，兩組瘤體體積均減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療4、12周后，觀察組瘤體體積均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，兩組血清HSP90α、VEGF水平均下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組1、2年生存率均高于對照組，總生存期較對照組延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌能提高疾病控制效果，降低血清HSP90α、VEGF水平，減小病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，提高生存率，延長生存期，但會增加高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)，應(yīng)密切觀察，及時控制，確保治療順利進行。

【關(guān)鍵詞】 索拉菲尼 原發(fā)性肝癌 HSP90α VEGF 安全性 生存期

Effect of Sorafenib in the Treatment of Primary Liver Cancer and Its Influence on Serum HSP90α and VEGF Levels/LIU Renjie. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： 0-019

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Sorafenib in the treatment of primary liver cancer （PLC） and its influence on the serum levels of heat shock protein 90α （HSP90α） and vascular endothelial growth factor （VEGF）. Method： A total of 63 unresectable PLC patients admitted to our hospital from January to December 2018 were selected as the observation objects. According to the treatment methods， they were divided into control group （n=31） and observation group （n=32）. The control group was treated with hepatic arterial chemoembolization （TACE）， and the observation group was treated with oral Sorafenib on the basis of TACE. The curative effect， tumor volume， serum HSP90α， VEGF， safety， survival， median survival and overall survival were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in ORR between the two groups （P>0.05）. The DCR of the observation group was 81.25%， higher than 58.06% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. With the prolongation of treatment time， the tumor volume of both groups decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 4 and 12 weeks of treatment， the tumor volume in the observation group were smaller than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， serum levels of HSP90α and VEGF were decreased in both groups， and the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of gastrointestinal reactions and bone marrow suppression between the two groups （P>0.05）. The incidence of hypertension and skin mucosal reaction in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. 1 year and 2 years survival rates of the observation group were higher than those of the control group， overall survival time of the observation group was longer than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Sorafenib treatment of primary liver cancer can improve the disease control effect， reduce serum HSP90α and VEGF levels， reduce the focus， reduce the tumor load， improve the survival rate， prolong the survival period， but will increase hypertension， skin mucosal reaction， should be closely observed， timely control， to ensure the smooth treatment.

[Key words] Sorafenib Primary liver cancer HSP90α VEGF Safety Survival time

First-authors address： Jiamusi Tuberculosis Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.004

原發(fā)性肝癌（PLC）為我國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)報道2018年我國肝癌發(fā)病率（9.20%）、死亡率（12.90%）分別居惡性腫瘤的第4位、第3位[1]。由于PLC起病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已發(fā)展為中晚期，錯失了最佳手術(shù)治療機會，手術(shù)切除效果差，難以達到根治的效果[2-3]。目前對不可手術(shù)的PLC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE），其通過使用栓塞劑封閉腫瘤的主要供血血管，抑制腫瘤生長，促進腫瘤壞死，達到治療目的[4-5]。但經(jīng)TACE治療后的PLC患者預(yù)后仍欠佳，其中重要原因是TACE難以完全阻斷腫瘤供血血管，而且栓塞后腫瘤局部發(fā)生缺血缺氧會刺激大量血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）產(chǎn)生，促進新生血管形成，繼續(xù)向腫瘤供血，最終導(dǎo)致PLC患者的病情惡化[6-7]。索拉菲尼是一種腫瘤靶向治療藥物，本研究觀察了索拉菲尼治療PLC的效果及對患者血清熱休克蛋白90α（HSP90α）、VEGF水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1-12月本院收治的不可手術(shù)切除的PLC患者63例為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)CT、MRI、臨床病理確診，經(jīng)外科醫(yī)師確認(rèn)無法手術(shù);（2）巴塞羅那分期B、C期;（3）Child-Pugh分級A、B級;（4）初診患者，無相關(guān)治療史;（5）至少存在一個可測量病灶;

（6）預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并黃疸、難治性腹水、肝腎綜合征者;（2）存在出血傾向、凝血功能障礙;（3）合并其他惡性腫瘤;（4）TACE治療禁忌證;（5）門靜脈主干完全栓塞、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移;（6）孕期、哺乳期患者;（7）年齡>70歲。按照治療方式分為對照組31例和觀察組32例?；颊呔炇鹜鈺?，本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2 方法 （1）對照組采用TACE治療：患者取仰臥位，常規(guī)行Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，用肝管及微導(dǎo)管超選至腫瘤靶血管，造影確認(rèn)導(dǎo)管位于靶血管。將50 mg洛鉑（生產(chǎn)廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格：10 mg）+10～20 mL超液化碘化油制成混懸液，注入靶血管，注射量根據(jù)腫瘤大小調(diào)整。10 min后造影觀察栓塞情況，若腫瘤仍有顯影，注入明膠海綿顆粒補充栓塞直至靶血管完全閉塞。退出微導(dǎo)管，連接高壓注射器造影，若腫瘤血管完全閉塞，退出導(dǎo)管及血管鞘。壓迫止血15 min，加壓包扎，下肢制動24 h。TACE治療每4周1次，治療12周。

（2）觀察組在TACE基礎(chǔ)上口服索拉菲尼治療，TACE方法同對照組，TACE治療第5天，給予甲苯磺酸索拉非尼片（生產(chǎn)廠家：江西山香藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203397，規(guī)格：0.2 g）0.4 g/次，2次/d，口服，治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評價 治療12周后進行評價，完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶完全消失;部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶縮小≥30%，無新發(fā)病灶;疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶縮小<30%或擴大<20%，無新發(fā)病灶;疾病進展（PD）：新病灶出現(xiàn)和/或原病灶擴大≥20%?？陀^有效率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%;疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 瘤體體積測定 治療前及治療4、12周后，分別使用CT增強掃描進行3D重建，測定瘤體體積，瘤體體積=（π×長徑×短徑×高/6）cm3。

1.3.3 血清學(xué)檢測 治療前及治療4、12周后，采集外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HSP90α、VEGF水平，HSP90α試劑盒購自上海博耀生物科技有限公司，VEGF試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?。

1.3.4 安全性評價 觀察兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5 隨訪情況 隨訪2年，觀察患者1、2年生存率和總生存期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，多組數(shù)據(jù)比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用獨立樣本字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男21例，女10例;年齡35～69歲，平均（57.98±5.63）歲;巴塞羅那分期：B期7例，C期24例;Child-Pugh分級：A級23例，B級8例。觀察組男23例，女9例;年齡36～68歲，平均（57.12±5.19）歲;巴塞羅那分期：B期9例，C期23例;Child-Pugh分級：A級25例，B級7例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 兩組ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.556，P=0.212）;觀察組DCR為81.25%，高于對照組的58.06%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.019，P=0.045）。見表1。

2.3 兩組瘤體體積比較 隨著治療時間延長，兩組瘤體體積均減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療4、12周后，觀察組瘤體體積均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清HSP90α、VEGF水平比較 治療前，兩組HSP90α、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，兩組血清HSP90α、VEGF水平均下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性比較 兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組隨訪情況比較 觀察組1、2年生存率均高于對照組，總生存期較對照組延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

PLC是一種高度血管依賴的惡性腫瘤，其生長、轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)。PLC瘤體內(nèi)血管富集，易導(dǎo)致其在肝內(nèi)擴散及血行轉(zhuǎn)移[9]。肝癌瘤體的95%血液來源于肝葉動脈，采用TACE能夠阻斷肝動脈對腫瘤供血，使腫瘤組織發(fā)生變性壞死;輸注化療藥物，并長時間維持腫瘤組織附近化療藥物呈高濃度，殺滅腫瘤細胞，進一步消除腫瘤病灶[10-11]。由于TACE栓塞不完全、需多次治療、新生血管形成，增加PLC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[12-13]。

索拉菲尼是一種針對VEGF及其受體的多激酶抑制劑，其可作用于受體酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶，阻斷該信號通路激活，抑制腫瘤細胞生長并促使其凋亡;還可抑制多種血管生成因子的釋放，減少腫瘤新生血管形成，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后近期療效觀察中，觀察組疾病控制率（DCR）、瘤體體積均優(yōu)于對照組，遠期療效觀察中，觀察組生存率及總生存期均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示，索拉菲尼治療PLC能進一步消減病灶，提高疾病控制效果，提高遠期療效，延長患者的生存期。這是由于索拉菲尼發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤新生血管形成等作用，提高腫瘤病灶清除效果，進一步減小瘤體體積，提高療效，延長患者的生存時間，改善預(yù)后。

HSP90α是一種高度保守的二聚體分子伴侶，幾乎參與腫瘤所有進程，已成為腫瘤治療一個新的靶點[16]。在腫瘤細胞內(nèi)，HSP90α可使過度激活或突變的信號傳導(dǎo)蛋白保持活性，加速腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)變;HSP90α被釋放到細胞外后，能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶成熟，促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移[17]。相關(guān)研究顯示，PLC患者的血清HSP90α水平較肝硬化患者、慢性肝炎患者明顯升高[18]，與肝癌侵襲轉(zhuǎn)移潛能呈正相關(guān)。VEGF是一種血管生成誘導(dǎo)因子，其可激活一系列的信號通路，加速血管內(nèi)皮、淋巴管內(nèi)皮細胞的增殖，促進新生血管生成[19]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，兩組血清HSP90α、VEGF水平均下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表明索拉菲尼治療能抑制PLC患者血清HSP90α、VEGF的表達水平。原因可能為索拉菲尼本身屬于VEGF靶向藥物，可阻斷VEGF靶點相關(guān)信號通路，抑制腫瘤新生血管形成，從而抑制腫瘤組織生長，減少由腫瘤組織細胞對HSP90α的釋放，降低血清HSP90α、VEGF水平，而這些物質(zhì)的減少也利于延緩腫瘤的發(fā)展。本研究結(jié)果還顯示，索拉菲尼治療可引起高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)，可能與索拉菲尼抑制VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）等有關(guān)[20]。這些不良反應(yīng)經(jīng)及時處理后均可控制，未影響后續(xù)治療。

綜上所述，索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌能提高疾病控制效果，降低血清HSP90α、VEGF水平，減小病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，提高生存率，延長生存期，但會增加高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)，應(yīng)密切觀察，及時控制，確保治療順利進行。本研究存在樣本量小、選擇偏倚等不足，仍需大本量、多中心數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2021-03-18） （本文編輯：姬思雨）