蔣小娥，張衛(wèi)社，2，沈津京

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院產(chǎn)科，長(zhǎng)沙 410008;2.湖南省早期生命發(fā)育與疾病防控工程研究中心，長(zhǎng)沙 410008)

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是一種高病死率的疾病，近年來隨著我國二胎政策開放，剖宮產(chǎn)率居高不下，剖宮產(chǎn)術(shù)后患者PTE的比例明顯上升，是導(dǎo)致世界孕產(chǎn)婦死亡的重要原因。因此，探討剖宮產(chǎn)術(shù)后患者PTE發(fā)生的相關(guān)因素對(duì)降低PTE發(fā)生有重要意義。本研究通過回顧分析于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院接受剖宮產(chǎn)手術(shù)后發(fā)生PTE的患者的臨床資料，探討其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，旨在為降低孕產(chǎn)婦PTE發(fā)生率尋找有效的防治措施。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2016年1月1日至2020年12月31日于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院接受剖宮產(chǎn)手術(shù)后發(fā)生PTE的24例患者的臨床資料，并收集同期接受剖宮產(chǎn)手術(shù)的152例患者的臨床資料。

1.2 研究方法 記錄兩組患者的年齡、文化程度、孕產(chǎn)次、流產(chǎn)史、妊娠方式(自然妊娠/輔助生殖)、單/雙胎、孕期體重增長(zhǎng)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、合并癥及并發(fā)癥、產(chǎn)前臥床保胎史、孕期抗凝史、終止孕周等一般臨床資料，比較兩組患者的血脂、手術(shù)前后血常規(guī)各指標(biāo)、D-二聚體、白蛋白變化，觀察兩組患者的手術(shù)方式及相關(guān)治療情況。妊娠合并癥是指與原發(fā)疾病同時(shí)存在且相互獨(dú)立的一種或多種疾病或臨床狀態(tài)，如心臟病、PCOS、腎病綜合征等。妊娠并發(fā)癥是指原發(fā)疾病的發(fā)展或是在原發(fā)病的基礎(chǔ)上產(chǎn)生和導(dǎo)致機(jī)體臟器的進(jìn)一步損害，如高血壓疾病、GDM、肥胖癥、高脂血癥、易栓癥等。易栓癥是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷,或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向。本研究中總膽固醇>5.18mmol/L、甘油三酯>1.7mmol/L定義為血脂異常；將肝酶升高作為肝功能異常的一個(gè)研究指標(biāo)，以ALT>80U/L、AST>70U/L有一項(xiàng)異常定義為肝功能異常；將PC及AT-Ⅲ升高定義為易栓癥；將分娩前制動(dòng)≥3d患者定義為有產(chǎn)前臥床保胎史；將產(chǎn)前使用低分子肝素、阿司匹林或華法林治療定義為有孕期抗凝史。剖宮產(chǎn)術(shù)后患者出現(xiàn)胸悶、氣促、胸痛、瀕死感等臨床表現(xiàn)，予急查肺部CTA明確有無肺栓塞，肺栓塞、肺動(dòng)脈栓塞以經(jīng)肺動(dòng)脈CT血管造影成像CTPA確診。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的文化程度、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、初產(chǎn)婦與否、輔助生殖、單/多胎、BMI、合并心臟病、妊娠期糖尿病、肥胖癥、肝功能異常、甲狀腺功能異常、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、腎病綜合征、前置胎盤等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的年齡、合并高血壓、產(chǎn)前臥床保胎史、孕期抗凝史、終止妊娠孕周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中超高齡(≥40歲)患者相對(duì)于非高齡(<35歲)患者的PTE發(fā)病率更高(P<0.017)(表1)。

表1 兩組的一般資料比較

2.2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 兩組患者的手術(shù)前后血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、紅細(xì)胞比積(HCT)、術(shù)后白蛋白、甘油三脂比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組的術(shù)前D-二聚體及白蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的比較

2.3 兩組患者手術(shù)及相關(guān)治療情況比較 兩組患者剖宮產(chǎn)術(shù)式比較，宮腔填塞、附件手術(shù)、是否子宮切除差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，剖宮產(chǎn)術(shù)中經(jīng)腹子宮頸環(huán)扎術(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的圍術(shù)期出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，圍術(shù)期輸血治療、術(shù)后制動(dòng)史、產(chǎn)后預(yù)防性抗凝史、住院時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)前后DVT評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者手術(shù)及相關(guān)情況的比較

2.4 兩組患者發(fā)生PTE的logistic回歸分析 單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量有：年齡、孕期抗凝史、妊娠合并高血壓疾病、高脂血癥、產(chǎn)前臥床保胎史、術(shù)前D-二聚體、術(shù)前白蛋白、經(jīng)腹子宮頸環(huán)扎術(shù)、圍術(shù)期輸血治療、住院時(shí)長(zhǎng)，將上述因素納入多因素logistic回歸分析。結(jié)果表明，超高齡、妊娠合并高血壓疾病、高脂血癥、孕期抗凝史、產(chǎn)前臥床保胎史、術(shù)前D-二聚體、圍術(shù)期輸血治療是剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，OR>1)(表4)。其中高脂血癥患者剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生PTE的概率是非高脂血癥患者的42.885倍，超高齡、產(chǎn)前臥床保胎史及圍術(shù)期輸血治療發(fā)生PTE的概率是對(duì)照組患者的10倍以上。

表4 剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生PTE相關(guān)因素的logistic回歸分析

3 討 論

靜脈血栓栓塞(venous thromboermbilism，VTE)是造成全世界孕產(chǎn)婦死亡的重要原因，妊娠相關(guān)VTE的總發(fā)生率約為0.2%；與未妊娠的育齡婦女相比，患病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了約4倍，產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)是妊娠期的5倍[1]。PTE為VTE的一種，是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈及其分支所導(dǎo)致的以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)與PTE密切相關(guān)，剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE發(fā)病率低，但由于其癥狀缺乏特異性，確診需特殊的檢查技術(shù)，致死率高，故應(yīng)對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后患者PTE的發(fā)生給予充分關(guān)注。

現(xiàn)有研究表明,高齡孕婦剖宮產(chǎn)率隨年齡增加而升高，≥40歲的高齡妊娠是剖宮產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。多項(xiàng)薈萃分析指出,年齡與血栓栓塞性疾病密切相關(guān),年齡每增加10歲，再發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[3]。本研究中，超高齡(≥40歲)患者相對(duì)于非高齡(<35歲)患者PTE發(fā)病率更高，這可能與年齡相關(guān)的血管彈性減退、血管壁損傷增加相關(guān)[4]。超高齡是剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故應(yīng)加強(qiáng)超高齡孕產(chǎn)婦的監(jiān)管，以有效降低PTE發(fā)生率。

妊娠期凝血因子水平增加，使妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，由于妊娠激素的血管舒張作用和增大子宮的物理壓迫作用，增加了骨盆和下肢靜脈的靜脈血液淤積程度，剖宮產(chǎn)手術(shù)過程中機(jī)械損傷可導(dǎo)致凝血酶原釋放，誘導(dǎo)外源性凝血途徑的激活。剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE的診斷和管理具有挑戰(zhàn)性的，高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷和靜脈淤血均可增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[5]。在剖宮產(chǎn)術(shù)中為止血，采用經(jīng)腹子宮頸環(huán)扎術(shù)式，于闊韌帶無血管區(qū)捆扎子宮下段，阻斷了子宮旁上行血管如子宮動(dòng)脈上行支，增加了血管損傷，術(shù)后更易形成局部血栓，隨血流擴(kuò)散至肺循環(huán)，致使肺血栓栓塞。本研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)中手術(shù)方式如經(jīng)腹子宮頸環(huán)扎對(duì)PTE的發(fā)生有影響，但回歸分析示其非PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其影響受到術(shù)后多方干預(yù)因素的影響。產(chǎn)前臥床保胎患者，因雙下肢活動(dòng)受限，加重下肢靜脈血液淤滯程度，PTE發(fā)病率在該人群中明顯升高。本研究顯示，產(chǎn)前臥床保胎患者剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生PTE的概率是正常活動(dòng)孕產(chǎn)婦的10倍以上，更易發(fā)生PTE。而輸血可改變局部血液流變學(xué)，儲(chǔ)存的紅細(xì)胞釋放游離的血紅蛋白和微粒，降低一氧化氮水平，引起血管收縮，引起紅細(xì)胞聚集，繼而形成血栓。輸血刺激中性粒細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子,如IL-8和sPLA2，促炎癥性質(zhì)可能進(jìn)一步增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究表明，輸血治療是剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，減少術(shù)中輸血，督促孕產(chǎn)婦適當(dāng)活動(dòng)是降低剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE發(fā)生的干預(yù)措施。

本研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE患者合并高血壓、高脂血癥占比明顯高于非肺血栓栓塞組，其中高脂血癥患者剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生PTE的概率是非高脂血癥患者的42.885倍，高血壓發(fā)生PTE的概率是對(duì)照組患者的6.078倍。合并高血壓時(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)過度活躍，RAS通過內(nèi)皮和血小板功能異常、血管炎癥通路激活、凝血-纖溶系統(tǒng)失衡產(chǎn)生促血栓作用，繼而發(fā)展為PTE[7-9]。高脂血癥增加血液黏滯度，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可通過受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜，加重內(nèi)皮損傷、增強(qiáng)血小板反應(yīng)性、纖溶系統(tǒng)異常，引發(fā)血栓前表象而發(fā)生PTE[10]。針對(duì)有合并癥孕產(chǎn)婦，加強(qiáng)妊娠期管理，早期診斷、早期干預(yù)，可作為防范剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE的有效措施，尤其高脂血癥患者需納入高危管理，加強(qiáng)監(jiān)管。

鑒于PTE病死率極高，臨床工作中希望尋求相關(guān)血清學(xué)標(biāo)記物預(yù)測(cè)其發(fā)病。血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，為一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物，當(dāng)血液凝塊由于正常的身體活動(dòng)或使用處方的纖溶藥物而分解時(shí)，就會(huì)釋放到循環(huán)中。血漿D-二聚體對(duì)血栓形成具有很高的敏感性，若其含量正常，則對(duì)PTE有重要的排除診斷價(jià)值，急性PTE時(shí)D-二聚體升高。本研究也得出類似結(jié)果，兩組患者術(shù)前D-二聚體差異明顯，但D-二聚體增高組發(fā)生PTE概率為對(duì)照組的1.799倍，這可能與報(bào)道的D-二聚體可預(yù)測(cè)急性PTE的疾病嚴(yán)重程度，卻不能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。D-二聚體作為妊娠期PTE的重要預(yù)測(cè)因子還需要更多的研究，在孕期檢查過程中，D-二聚體仍可作為臨床醫(yī)師進(jìn)行PTE篩查的重要指標(biāo)，并為臨床治療提供依據(jù)[11]。

我們采用英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表，對(duì)本研究個(gè)體進(jìn)行了術(shù)前及術(shù)后的DVT評(píng)分，此評(píng)分表包含深靜脈血栓發(fā)生的一般危險(xiǎn)因素、產(chǎn)科相關(guān)危險(xiǎn)因素、高風(fēng)險(xiǎn)疾病及外科手術(shù)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。將孕產(chǎn)婦分為產(chǎn)前、產(chǎn)后低危、中危、高危組，并針對(duì)不同危險(xiǎn)分級(jí)，采取多重預(yù)防措施，包括活動(dòng)、飲水、彈力襪、物理治療及藥物治療，針對(duì)低危組患者不需要特殊藥物或者機(jī)械預(yù)防，針對(duì)中危組采用機(jī)械或者藥物預(yù)防，針對(duì)高危組，且大出血風(fēng)險(xiǎn)不高的情況下建議機(jī)械聯(lián)合藥物預(yù)防。本研究發(fā)現(xiàn),兩組患者的術(shù)前DVT評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低危組與中危組比較，中危組PTE發(fā)病率明顯增高，而與高危組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與當(dāng)前國內(nèi)血栓預(yù)防相關(guān)指南對(duì)于不同風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)分干預(yù)相關(guān)。針對(duì)產(chǎn)前評(píng)分中危組患者的干預(yù)不足，造成其發(fā)病率增高。低危組與高危組產(chǎn)后DVT評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高危組更易發(fā)生PTE(P<0.017)。由此，我們通過DVT評(píng)分對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估及干預(yù)，對(duì)于臨床工作具有指導(dǎo)意義。

綜上所述，超高齡、妊娠合并高血壓疾病、高脂血癥、孕期抗凝史、產(chǎn)前臥床保胎史、術(shù)前D-二聚體、圍術(shù)期輸血治療是剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效控制相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后PTE的防范具有一定的參考意義。