畢 晶， 李倬哲， 周 磊， 宋元林*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海市肺部炎癥與損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市呼吸病研究所，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院呼吸科，上海 201700

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskine-sia，PCD)，又稱纖毛不動(dòng)綜合征，是一種罕見(jiàn)病，多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為X染色體連鎖相關(guān)的雙等位基因突變導(dǎo)致的一種遺傳病[1]。目前，尚無(wú)PCD發(fā)病率的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，國(guó)外研究[2]報(bào)道發(fā)病率為1∶40 000至1∶2 000。PCD患者常因反復(fù)呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎、中耳炎、男性不育等表現(xiàn)就診，另有50%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，稱為Kartagener綜合征[1,3]。本研究回顧性分析2009年1月至2020年12月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的20例PCD患者的臨床特征，并進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)回顧，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選擇2009年1月至2020年12月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的PCD患者20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[4]中關(guān)于PCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)Kartagener綜合征患者，具有典型的三聯(lián)征，即支氣管擴(kuò)張、鼻竇炎和內(nèi)臟反位。

1.2 觀察指標(biāo) 收集20例患者的病例資料，包括(1)人口學(xué)資料：性別、年齡、民族。(2)家族史：父母有無(wú)近親結(jié)婚，家族成員中有無(wú)類似的癥狀或已確診PCD的患者。(3)臨床癥狀：記錄患者起病時(shí)主要癥狀，出現(xiàn)癥狀的時(shí)間及確診時(shí)間。(4)體征：杵狀指、肺部濕啰音或干啰音。(5)胸部CT影像：記錄患者胸部支氣管擴(kuò)張病灶部位及類型。鼻竇CT影像: 記錄患者鼻竇炎病灶部位。(6)肺功能及血?dú)夥治鰴z查結(jié)果。(7)痰培養(yǎng)結(jié)果。(8)精液檢查：男性患者在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科完成精液化驗(yàn)。(9)鼻黏膜或支氣管黏膜電鏡檢查：患者在穩(wěn)定期(近4周無(wú)呼吸道感染)行鼻內(nèi)窺鏡或支氣管鏡下鼻黏膜或支氣管黏膜活檢，活檢標(biāo)本予2%戊二醛固定，采用超薄切片并染色后，透射電鏡下觀察纖毛超微結(jié)構(gòu)有無(wú)異常。(10)治療情況：記錄患者治療藥物的種類、劑量及療程(包括止咳、化痰藥物、支氣管舒張劑及吸入糖皮質(zhì)激素等)。記錄患者非藥物治療的種類及時(shí)間，包括氧療、無(wú)創(chuàng)通氣、物理療法、因咯血行介入治療或外科手術(shù)、肺移植、中耳炎手術(shù)、鼻竇炎手術(shù)、輔助生殖治療等。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)特征及臨床特征 20例PCD患者中，女性9例，男性11例，均為漢族，發(fā)病年齡0～15歲，平均發(fā)病年齡(7.25±4.90)歲，確診年齡8～41歲，平均確診年齡(25.15±9.80)歲，從發(fā)病到確診平均(17.9±8.77)年。其中3例患者有近親結(jié)婚家族史，5例患者家族成員中有PCD典型臨床表現(xiàn)。

自幼反復(fù)咳嗽(19/20)、咳痰(19/20)是PCD患者的主要癥狀。大部分患者合并鼻竇炎癥狀，如鼻塞、流膿涕(14/20)；部分患者合并中耳炎癥狀，如聽(tīng)力下降、外耳流膿(5/20)；其他癥狀包括咯血(4/20)、活動(dòng)后喘息(3/20)、不孕不育(2/20)。其中11例患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，診斷為Kartagener綜合征。主要體征包括消瘦(6/20)、杵狀指(2/20)、肺部濕啰音(2/20)。

2.2 影像學(xué)特征 胸部CT結(jié)果(圖1A)示20例患者均存在支氣管擴(kuò)張征象，其中17例為彌漫性病變(2個(gè)或以上肺段受累)，3例為局灶性病變(1個(gè)肺段受累)。下葉(17/20)、右中葉(16/20)及左舌段(14/20)為最常見(jiàn)的受累部位。鼻竇CT結(jié)果(圖1B)示大部分患者(18/20)均有鼻竇炎表現(xiàn)，其中上頜竇炎最為常見(jiàn)(18/18)。

圖1 PCD典型病例的影像學(xué)資料

2.3 肺功能及血?dú)夥治?20例PCD患者中共有14例完成了肺功能檢查。其中阻塞性通氣功能障礙8例，限制性通氣功能障礙伴有彌散功能障礙2例，混合性通氣功能障礙3例，患者肺功能完全正常1例?；颊?秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)占預(yù)計(jì)值%為(55±23)%；肺活量(forced vital capacity, FVC)占預(yù)計(jì)值%為(70±25)%；FEV1/FVC平均為(56±19)%；肺總量(total lung volume, TLC)占預(yù)計(jì)值%平均為(81±18)%。14例患者有靜息時(shí)動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果，大部分患者(12/14)均存在不同程度的低氧血癥，1例患者存在呼吸衰竭。血氧分壓(PaO2)平均為(73±6) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。

2.4 痰微生物學(xué)特征 共獲得16份合格的痰培養(yǎng)標(biāo)本,僅6例患者的痰培養(yǎng)陽(yáng)性，其中銅綠假單胞菌3例、流感嗜血桿菌2例、金黃色葡萄球菌1例。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均為陰性。

2.5 精子活性檢測(cè) 共有5例男性患者接受精液分析，5例患者均存在不同程度的精子活動(dòng)力下降，精子活動(dòng)率平均為(14±2)%。

2.6 鼻黏膜或支氣管黏膜電鏡檢查 共有9例患者完善了鼻黏膜或支氣管黏膜的電鏡檢查。正常纖毛電鏡下超微結(jié)構(gòu)(圖2A)表現(xiàn)為橫截面呈“9+2”結(jié)構(gòu)，即由9對(duì)外周微管環(huán)繞1對(duì)中央微管組成，連接于外周微管向內(nèi)、外側(cè)伸展的分別是內(nèi)動(dòng)力臂(inner dynein arms，IDA)、外動(dòng)力臂(outer dynein arms，ODA)，IDA通過(guò)輻射臂與中央微管間相互連接固定。而透射電鏡結(jié)果(圖2B)示：9例患者中5例存在ODA缺失，其余纖毛結(jié)構(gòu)異常包括ODA和IDA聯(lián)合缺失2例，IDA缺失合并微管結(jié)構(gòu)紊亂1例，中央微管缺失1例。

圖2 正常纖毛超微結(jié)構(gòu)示意圖和PCD典型病例透射電鏡觀察圖

2.7 治療情況 14例患者長(zhǎng)期口服止咳、化痰藥物，如乙酰半胱氨酸、桉檸蒎腸溶軟膠囊。 8例存在阻塞性通氣功能障礙的患者應(yīng)用長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑治療。1例患者需長(zhǎng)期家庭氧療及間斷無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。2例患者因中耳炎行鼓膜切開(kāi)術(shù)，1例患者因中耳炎致聽(tīng)力下降行鼓膜成形術(shù)。2例患者因不孕不育行輔助生殖技術(shù)。

3 討 論

PCD屬常染色體隱性或X連鎖相關(guān)的雙等位基因突變的遺傳疾病，其中約50%病例合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，稱為Kartagener綜合征。本病早在1904年就由Sievert首次報(bào)道，但直到1933年，瑞士醫(yī)生Kartagener報(bào)道了4例鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張合并右位心的病例，并首次將這3種疾病聯(lián)系在一起，將其命名為Kartagener綜合征。基因突變導(dǎo)致纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，各器官的纖毛運(yùn)動(dòng)異常，導(dǎo)致了PCD患者的各種臨床癥狀和體征[1-2]。

PCD的臨床表現(xiàn)隨發(fā)病年齡、有無(wú)臟器轉(zhuǎn)位、臨床癥狀的嚴(yán)重程度存在差異,尤其是不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患者，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被誤診或漏診。PCD患者常自幼反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，可伴有鼻息肉、鼻竇炎或副鼻竇發(fā)育不全等。患者中耳和耳咽管纖毛功能異常，可伴慢性復(fù)發(fā)性中耳炎、鼓膜穿孔、流膿。男性患者精子失去擺動(dòng)能力可致不育癥。女性患者輸卵管纖毛功能異?？芍律ο陆礫1-2]。目前，國(guó)內(nèi)報(bào)道的PCD患者男性更多見(jiàn)，均為幼年發(fā)病，診斷年齡為4個(gè)月至74歲[5]。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括反復(fù)咳嗽、咳痰、鼻竇炎、分泌性中耳炎、不孕和不育等，合并內(nèi)臟反位的高達(dá)95.5%。而國(guó)外報(bào)道僅40%～55%的PCD患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)位[1]，提示國(guó)內(nèi)不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患者漏診率極高。本研究確診的20例PCD患者從發(fā)病到確診時(shí)間長(zhǎng)達(dá)近20年，尤其是不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患者極易在呼吸科或五官科被誤診為支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎。如何進(jìn)一步提高我國(guó)廣大呼吸內(nèi)科醫(yī)師對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)，尤其是早期診斷不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患者是目前亟待解決的難點(diǎn)。本研究團(tuán)隊(duì)較早在國(guó)內(nèi)展開(kāi)遺傳性支氣管擴(kuò)張，尤其是PCD的相關(guān)研究，自2010年在Chest發(fā)表PCD病例報(bào)告[3]起，逐步建立PCD患者隨訪隊(duì)列，圍繞PCD的臨床表現(xiàn)、遺傳學(xué)特征、診斷及治療開(kāi)展臨床研究，并于2020年?duì)款^完成《原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[4]。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCD的指南和專家共識(shí)[1,4,6-7]均推薦對(duì)具有以下至少2項(xiàng)PCD典型臨床特征的患者進(jìn)行PCD篩查試驗(yàn)，包括自幼持續(xù)咳嗽咳痰、自幼持續(xù)性鼻塞、足月兒發(fā)生不明原因的新生兒呼吸窘迫綜合征、內(nèi)臟異位。此外，由于PCD是遺傳學(xué)疾病，臨床還應(yīng)該重視對(duì)患者家族史的詢問(wèn)。本研究確診的20例PCD患者中3例患者有近親結(jié)婚家族史，5例患者家族成員中有PCD典型臨床表現(xiàn)的患者，其中有2例患者為同胞兄弟。因此，對(duì)PCD患者的同胞兄妹，特別是有提示PCD癥狀者也應(yīng)進(jìn)行PCD的篩查。

既往曾用糖精試驗(yàn)篩查疑似的PCD患者，鑒于其靈敏度和特異度均較低，已被國(guó)外PCD的診斷指南[1,6]摒棄。目前歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society, ERS)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(The American Thoracic Society，ATS)關(guān)于PCD的最新診斷指南均推薦鼻呼出氣一氧化氮(nasal nitric oxide, nNO)測(cè)定作為PCD的篩查試驗(yàn)。許多研究[1,6]表明PCD患者nNO顯著降低，且該項(xiàng)檢查為非侵入性，操作簡(jiǎn)便，靈敏度和特異度均超過(guò)90%。鑒于國(guó)內(nèi)目前鮮有開(kāi)展nNO測(cè)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)且缺乏標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)范，未來(lái)亟需大力推廣nNO的規(guī)范化檢測(cè)，以用于PCD的篩查。然而，僅憑nNO降低并不能診斷PCD，其他竇-肺疾病如囊性纖維化、慢性鼻竇炎以及成年人彌漫性細(xì)支氣管炎患者nNO也會(huì)降低。此外，有研究[8]報(bào)道，一部分PCD患者的nNO值正常。未來(lái)尚需通過(guò)大樣本的PCD隊(duì)列研究來(lái)建立中國(guó)人群PCD患者的nNO診斷閾值。

目前，國(guó)外對(duì)PCD患者纖毛形態(tài)及功能檢測(cè)的主要方法有透射電鏡、高速視頻成像分析和免疫熒光分析法[1,6]。高速視頻成像分析和免疫熒光分析法均需要大量的專業(yè)技術(shù)知識(shí)和設(shè)備，且成功率較低，不推薦作為PCD的確診試驗(yàn)。目前國(guó)內(nèi)仍以電鏡檢查作為確診PCD的主要手段，PCD患者最常見(jiàn)的顯微結(jié)構(gòu)異常是ODA缺失(26%～59%)及ODA和IDA聯(lián)合缺失(6%～39%)[1]，而本研究中的PCD患者中最常見(jiàn)的是ODA缺失，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。國(guó)內(nèi)外PCD的診斷指南及專家共識(shí)均推薦透射電鏡觀察纖毛超微結(jié)構(gòu)作為PCD的診斷試驗(yàn)。值得注意的是，國(guó)外研究[6]報(bào)道，多達(dá)30%的PCD患者可以在電鏡下觀察到正常的纖毛超微結(jié)構(gòu)。因此，對(duì)于高度懷疑PCD的患者，即使電鏡檢查正常仍不能排除PCD，可進(jìn)一步行基因檢測(cè)來(lái)協(xié)助診斷。

至今已證實(shí)的與PCD相關(guān)的雙等位突變基因有40余個(gè)[9-10]，近十年來(lái)國(guó)內(nèi)共報(bào)道20余例基因突變的PCD病例[11-13]。本中心近期對(duì)7例Kartagener綜合征患者的外周血進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)4個(gè)異常的DNA AF1突變位點(diǎn)(NM_178452.6:c.3G>A、c.124+1G>C、c.509delG和c.943A>T)[14]。歐美國(guó)家已將基因檢測(cè)作為PCD的診斷試驗(yàn)[1,6]，國(guó)內(nèi)受限于高昂的檢測(cè)費(fèi)用，缺乏專業(yè)的檢測(cè)結(jié)構(gòu)及分析人員，因此在國(guó)內(nèi)疑似PCD的患者中廣泛開(kāi)展基因檢測(cè)以發(fā)現(xiàn)中國(guó)PCD人群的遺傳學(xué)特征仍任重而道遠(yuǎn)。

作為一種遺傳性疾病，迄今為止尚無(wú)針對(duì)PCD纖毛功能障礙的特異性治療藥物。目前推薦的治療方案類似其他病因引起的支氣管擴(kuò)張的治療，緩解期以化痰藥物增加引流，以及增強(qiáng)抵抗力為主，對(duì)反復(fù)發(fā)生肺部感染者，應(yīng)加強(qiáng)物理或藥物祛痰治療，長(zhǎng)療程抗生素治療方案是否能使PCD患者獲益，目前還沒(méi)有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議肺功能顯示阻塞性通氣功能障礙者吸入長(zhǎng)效支氣管舒張劑[1,4,6]。目前PCD的治療仍以對(duì)癥治療為主。隨著遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展，已有研究可成功模擬PCD的動(dòng)物模型，或可用于PCD基因治療研究。

綜上所述，國(guó)內(nèi)目前對(duì)于不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患者漏診率仍較高，亟需提高廣大基層醫(yī)院呼吸內(nèi)科醫(yī)師對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)，早期識(shí)別疑似PCD的患者，并盡快轉(zhuǎn)診至有PCD診斷能力的區(qū)域醫(yī)療中心。未來(lái)需開(kāi)展全國(guó)多中心PCD診斷和治療臨床研究，為國(guó)內(nèi)PCD患者的診治提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。