余振 于磊 陳曉紅 楊興國 張葆勛 于濤 杜鑫
腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是一種較少見的惡性腫瘤,發(fā)病率為百萬分之四,起源于外分泌腺,尤其是大小涎腺,約占頭頸部惡性腫瘤的1%[1]。雖然ACC的臨床進程相對緩慢,很少與局部淋巴結(jié)受累相關(guān),但25%-50%的ACC患者會在病程中發(fā)生遲發(fā)性血行轉(zhuǎn)移,這種轉(zhuǎn)移最常見于肺部[2,3]。有報道[1,4]稱,ACC患者長期生存率低主要與未能控制遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)。只有少數(shù)報告[2,4,5]描述了ACC肺轉(zhuǎn)移病灶切除的臨床結(jié)果,對于其確切的臨床、病理學(xué)特征和治療結(jié)果知之甚少,最佳治療策略尚無共識[6-8],而且,目前并不清楚ACC肺轉(zhuǎn)移患者是否都能從特異性治療(如手術(shù)或放化療)中獲益[1,9,10]。本研究旨在探討ACC肺轉(zhuǎn)移患者的有效治療方式、臨床結(jié)局和長期預(yù)后。
1.1 一般資料 回顧性選擇2010年1月-2019年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院并明確診斷為頭頸部ACC且伴有肺轉(zhuǎn)移的患者共87例。所有患者在研究入組時原發(fā)病灶經(jīng)過治療已得到控制,均無除肺轉(zhuǎn)移以外的其他臟器的遠處轉(zhuǎn)移;排除合并其他原發(fā)性惡性腫瘤病史的患者。87例患者中,7例患者因病歷資料信息不完整而被排除,4例因5年內(nèi)合并其他惡性腫瘤而被排除。最終有76例ACC肺轉(zhuǎn)移患者被納入研究,患者的臨床及病理資料均從本機構(gòu)前瞻性數(shù)據(jù)庫中獲取。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理評審委員會批準(zhǔn)了這項研究。
1.2 檢查及治療方式 常規(guī)的治療前評估檢查項目包括胸部、頸部計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、腹部超聲、腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、核醫(yī)學(xué)骨掃描/18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography-CT, PET-CT)。因考慮費用方面的問題,PET-CT并非強制性要求,與其他檢查結(jié)合使用。病理??漆t(yī)師重新檢查了準(zhǔn)備好的載玻片,確認沒有病例需要修改診斷。研究期間,采用多學(xué)科方法建立治療模式。簡言之,病灶可完全切除時優(yōu)先考慮手術(shù)治療。手術(shù)方式依據(jù)肺轉(zhuǎn)移瘤部位,視具體情況行亞肺葉或肺葉切除術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理分期確定輔助治療。如果由于中央氣道病變或胸膜轉(zhuǎn)移,或患者自身狀態(tài)或意愿不適合手術(shù),則對患者進行化療(以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥或三藥方案[11],本研究中接受“環(huán)磷酰胺+表柔比星+順鉑”方案化療13例,“吉西他濱+順鉑”方案化療14例,“環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑”方案化療3例)或局部放療(6周內(nèi)接受40 Gy-60 Gy放射劑量[4,12],本研究中接受40 Gy放療5例,接受46 Gy放療11例,接受52 Gy放療4例,接受60 Gy放療1例)或輔助支持治療。按患者初始治療方法分為4組:單純手術(shù)組被定義為接受手術(shù)切除的患者;手術(shù)聯(lián)合放療或化療組被定義為接受手術(shù)切除聯(lián)合放療或化療的患者;放療或化療組被定義為接受放療或化療的患者;輔助支持治療組被定義為因任何原因未行手術(shù)或放化療干預(yù)、僅接受其他輔助支持治療的患者。
1.3 數(shù)據(jù)收集 回顧性分析76例患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)類型、診斷時的臨床分期、首次治療方式等。本研究主要評估ACC肺轉(zhuǎn)移病變接受治療后的相關(guān)結(jié)局及預(yù)后,我們考慮了無病間期(diseasefree interval, DFI)、國際肺轉(zhuǎn)移分期、肺轉(zhuǎn)移瘤大小、肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、是否合并胸腔積液和手術(shù)切除的完整性,并評估了它們與總生存期(overall survival, OS)和無進展生存期(progression-free survival, PFS)的關(guān)系。DFI定義為原發(fā)腫瘤初次治療至肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間間隔。本研究根據(jù)國際肺轉(zhuǎn)移分期系統(tǒng)(International Registry of Lung Metastases Staging System, IRLM)[1]將ACC肺轉(zhuǎn)移患者分為4期:I期(手術(shù)完整切除,DFI≥36個月和單處轉(zhuǎn)移);II期(手術(shù)完整切除,DFI<36個月或多發(fā)轉(zhuǎn)移);III期(手術(shù)完整切除,DFI<36個月和多發(fā)轉(zhuǎn)移);IV期(手術(shù)無法完整切除)。使用美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists, ASA)的身體狀況分類對接受手術(shù)的患者的心肺功能進行評估,不良表現(xiàn)狀態(tài)被定義為ASA III級和IV級。
1.4 隨訪 術(shù)后1個月及術(shù)后每6個月隨訪進行胸部CT檢查。隨訪時間開始于初次接受治療日期,結(jié)束于死亡或2019年12月31日(以最先發(fā)生者為準(zhǔn))。在門診復(fù)查和電話訪談中檢查患者的生存狀態(tài)。最后一次檢查后至少1年沒有電話聯(lián)系的患者被認為失去隨訪。從第一次ACC肺部轉(zhuǎn)移病變接受治療到死亡或最后一次隨訪(刪失)計算OS。從第一次肺部病變接受治療到腫瘤進展或最后一次隨訪(刪失)計算PFS。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R(version 3.4.3)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)或中位數(shù)表示,計數(shù)資料以例數(shù)和百分率(%)表示。組間連續(xù)變量比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗,分類資料比較采用Fisher精確檢驗或卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,Log-rank檢驗分析OS及PFS的統(tǒng)計學(xué)差異。通過生存曲線觀察5年及10年生存率,累積生存率的計算是將各個時點的生存概率進行乘積計算而來,考慮了刪失數(shù)據(jù)的影響。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 基線資料及臨床特點 本研究中,76例ACC肺轉(zhuǎn)移患者中,35例(46.05%)為男性,41例(53.95%)為女性。中位年齡為49歲(范圍為17歲-77歲)。原發(fā)腫瘤位于腮腺17例(22.37%)、頜下腺16例(21.05%)、舌下腺14例(18.42%)、上頜竇5例(6.58%)、咽部4例(5.26%)、鼻咽部6例(7.89%)、舌5例(6.58%)、氣管6例(7.89%)。根據(jù)IRLM分期系統(tǒng),I期24例(31.58%),II期26例(34.21%),III期11例(14.47%),IV期15例(19.74%)。通過胸部CT/PET-CT掃描評估病灶的位置和數(shù)目,近一半患者表現(xiàn)為多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移(34例,44.74%)。61例患者(80.3%)接受了手術(shù),每例患者切除的肺部病灶數(shù)目從1個到11個不等,其中32例(42.1%)接受了手術(shù)聯(lián)合輔助放療/化療(表1)。
表1 四組患者人口學(xué)特征及臨床資料Tab 1 Demographic characteristics and clinical data of four groups of patients
2.2 治療策略與生存的關(guān)系 所有患者的中位隨訪時間為70個月(范圍為33個月-126個月),中位OS為107個月,中位PFS為85個月。所有患者的5年OS率為76.67%(95%CI: 67.25%-87.42%),10年OS率為38.49%(95%CI:25.35%-58.45%)。5年和10年P(guān)FS率分別為65.41%(95%CI:55.21%-77.5%)和21.24%(95%CI: 10.66%-42.31%)。在所有治療組中,手術(shù)切除聯(lián)合放療/化療組的5年和10年OS率(87.92%, 71.05%)和PFS率(80.63%, 45.61%)最高(圖1A,圖1B),優(yōu)于放化療及輔助支持治療的患者(OS: P<0.000,1;PFS: P<0.000,1),但與單純手術(shù)組比較未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(OS:P=0.084;PFS:P=0.34,圖2A,圖2B)。放療及化療組5年OS率和PFS率分別為40%(95%CI: 18.72%-85.45%)和30%(95%CI: 11.64%-77.32%),接受手術(shù)治療患者的OS(P<0.000,1)及PFS(P<0.000,1)明顯優(yōu)于未接受手術(shù)行放化療及輔助支持治療的患者(圖2C,圖2D)。
圖1 不同治療組ACC肺轉(zhuǎn)移患者OS(A)及PFS(B)生存曲線比較。按照IRLM分期系統(tǒng),低分期(I期+II期)患者的OS(C)和PFS(D)明顯優(yōu)于高分期(III期+IV期)患者。Fig 1 Comparison of OS (A) and PFS (B) survival curves of patients with ACC lung metastases in different treatment groups. According to the IRLM,the OS (C) and PFS (D) of stage I+II patients are significantly better than those of stage III+IV patients. PFS: progression-free survival.
圖2 不同治療方式ACC肺轉(zhuǎn)移患者生存曲線比較。單純手術(shù)組患者與手術(shù)切除聯(lián)合放療或化療組患者的OS(A)及PFS(B)未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異;接受手術(shù)治療的患者OS(C)及PFS(D)明顯優(yōu)于接受放化療及輔助支持治療的患者。Fig 2 Comparison of survival curves of patients with ACC lung metastases with different treatments. There was no significant difference in OS(A) and PFS (B) between the surgery alone group and the surgery+CRT group; The OS (C) and PFS (D) of the patients in the surgery group were significantly better than those in the CRT or adjuvant therapy groups.
2.3 轉(zhuǎn)移分期與生存的關(guān)系 按照IRLM分期系統(tǒng),I期和II期ACC肺轉(zhuǎn)移患者5年OS率為86.7%(95%CI:77.42%-97.27%),10年OS率為55.26%(95%CI:37.92%-80.54%),III期和IV期患者5年和10年OS率分別為56.29%(95%CI: 39.18%-80.88%)和0%。DFI≥36個月與DFI<36個月ACC肺轉(zhuǎn)移患者5年OS率分別為91.04%(95%CI: 79.89%-100%)和67.14%(95%CI:54.71%-82.38%),10年OS率分別為71.33%(95%CI:52.25%-97.37%)和15.82%(95%CI: 5.07%-49.35%)。多因素分析結(jié)果顯示,IRLM分期是ACC肺轉(zhuǎn)移OS(I+II vs III+IV: HR=7.93, 95%CI: 3.22-19.56, P<0.000,1)的獨立危險因素(表2)。ACC肺轉(zhuǎn)移低分期(I期+II期)患者的OS(P<0.000,1;圖1C)和PFS(P<0.000,1;圖1D)明顯優(yōu)于高分期(III期+IV期)患者。
表2 ACC肺轉(zhuǎn)移患者OS的單因素及多因素分析(n=76)Tab 2 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with ACC pulmonary metastasis (n=76)
2.4 轉(zhuǎn)移類型與生存的關(guān)系 本研究按肺轉(zhuǎn)移瘤最大直徑將患者分為<2.5 cm、2.5 cm-5.0 cm、>5.0 cm三個亞組,三組患者OS(P=0.570,圖3A)和PFS(P=0.150,圖3B)差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。然而,單發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者的OS(P=0.020,圖3C)及PFS(P=0.020,圖3D)明顯優(yōu)于多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。無胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液的患者的OS(P<0.000,1,圖4A)及PFS(P<0.000,1,圖4B)明顯優(yōu)于合并胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液的ACC肺轉(zhuǎn)移患者。
圖3 不同肺轉(zhuǎn)移瘤直徑及數(shù)目亞組患者生存曲線比較。肺轉(zhuǎn)移瘤最大直徑<2.5 cm、2.5 cm-5.0 cm、>5.0 cm三個亞組患者OS(A)和PFS(B)差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。單發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者的OS(C)及PFS(D)明顯優(yōu)于多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Fig 3 Comparison of survival curves of patients with different lung metastasis diameter and number subgroups. There was no significant difference in OS (A) and PFS (B) in the three subgroups of patients with lung metastases with a maximum diameter of <2.5 cm, 2.5 cm-5.0 cm, and>5.0 cm. The OS (C) and PFS (D) of patients with single lung metastases were significantly better than those with multiple lung metastases, and the difference was statistically significant.
頭頸部ACC是一種少見的惡性腫瘤,通常被認為是低度惡性腫瘤,其特點是生長緩慢,數(shù)年后有復(fù)發(fā)的趨勢[5,11]。有報道稱,頭頸部ACC原發(fā)腫瘤無局部復(fù)發(fā)的患者也可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,疾病進展時會轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨等部位,遠處轉(zhuǎn)移率為20%-55%[7,11],其中最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺,在發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例中,肺轉(zhuǎn)移的比例為67.0%-92.9%[3]。ACC肺轉(zhuǎn)移通常進展緩慢,并且在很長時間后才出現(xiàn)癥狀,肺功能可長期維持,與其他器官的遠處轉(zhuǎn)移行為不同[11]。van Weert等[13]報道,肺轉(zhuǎn)移患者的平均OS為32個月,而其他地方的轉(zhuǎn)移性疾病的平均OS為20個月;Gao等[14]報道,肺轉(zhuǎn)移患者的中位OS為44個月,而不同轉(zhuǎn)移部位的患者的中位OS為8個月(綜合所有其他轉(zhuǎn)移部位)。正因如此,有學(xué)者提出,是否將ACC肺轉(zhuǎn)移作為單獨的疾病進行治療[1,14]。然而,大多數(shù)關(guān)于ACC的文獻都是小規(guī)模的研究或病例報道[2,5,15],目前還沒有針對ACC遠處轉(zhuǎn)移的特異性治療指南,尤其是肺轉(zhuǎn)移。
本研究隊列包括了76例頭頸部ACC肺轉(zhuǎn)移患者,據(jù)我們所知,是迄今為止國內(nèi)報道的樣本量規(guī)模最大的研究,我們具體描述了中國人頭頸部ACC肺轉(zhuǎn)移隊列的臨床結(jié)果并評估了不同治療策略的遠期預(yù)后結(jié)局。我們的研究表明,ACC肺轉(zhuǎn)移患者非手術(shù)治療的存活率低于手術(shù)切除,手術(shù)治療顯示了最好的OS和PFS(圖2C,圖2D),這與以前的研究[1,3]一致。這一結(jié)果表明,如果可行的話,手術(shù)治療ACC肺轉(zhuǎn)移患者的效果最好。然而,根據(jù)初始治療策略的亞組分析,手術(shù)切除聯(lián)合放療/化療組的5年和10年OS率和PFS率雖然優(yōu)于放化療組及輔助支持治療組的患者,但與單純手術(shù)組比較,未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。Ito等[5]認為,ACC轉(zhuǎn)移灶對化療并不敏感,這可能是因為早期腫瘤所占比例較大和僅有少部分患者接受根治性化療,有可能存在不利于化療治療的生存偏差。Sharma等[4]認為對于切緣陽性(R1切除)的ACC患者,放射治療可獲得相當(dāng)于切緣陰性(R0切除)患者的長期生存時間,這可能是由于該研究回顧性評估少數(shù)患者,且各亞組的隨訪時間不同,可能存在有利于放療的偏倚。有研究[13]顯示,與外科手術(shù)相比,根治性放療后患者的5年生存率僅為12%-17%,預(yù)后明顯較差,這可能是因為接受放射治療的患者可能有疾病分期更晚,不適合手術(shù)切除,或者患者身體狀況不佳,不適合手術(shù)。Qin等[8]的研究發(fā)現(xiàn),與未經(jīng)手術(shù)治療的患者相比,輔助放療延長了OS,這與我們的研究一致。本研究中,21例(27.63%)患者接受了放射治療,30例(39.47%)患者接受了全身化療,他們的OS和PFS優(yōu)于那些沒有接受特殊治療(手術(shù)、放化療)的患者,但比接受手術(shù)治療的患者差(圖1A,圖1B,圖2C,圖2D),這進一步說明手術(shù)治療對于ACC肺轉(zhuǎn)移患者的重要性。
肺是頭頸部ACC遠處轉(zhuǎn)移的主要部位這一觀點已得到多數(shù)文獻的支持[1,3,7,12],肺遠處轉(zhuǎn)移可在最初診斷后的很長一段時間內(nèi)發(fā)生,無癥狀表現(xiàn)[1,7]。本研究中,42例(55.26%)單發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者均無明顯肺部癥狀,其中6例患者直到首次手術(shù)5年后在常規(guī)復(fù)查胸部CT時才觀察到肺轉(zhuǎn)移。這提示頭頸部ACC需要警覺的、長期的隨訪和胸部CT檢查,以便在早期和可切除的階段發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,從而進行局部治療以控制疾病播散和轉(zhuǎn)移。Girelli等[1]描述了根治性轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移的有益效果。然而,當(dāng)ACC肺轉(zhuǎn)移灶合并胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液時,往往提示預(yù)后較差。本研究13例ACC患者合并胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液(17.11%),其中8例(10.53%)為單側(cè)胸腔積液,5例(6.58%)為雙側(cè)胸腔積液,因無法行轉(zhuǎn)移瘤根治手術(shù),化療藥胸腔熱灌注及姑息性化療是此類患者最常見的治療方法,5年和10年OS率分別為58.33%和0%;無胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液的患者的5年和10年OS率分別為78.94%和50.35%,生存曲線顯示OS(圖4A)及PFS(圖4B)明顯優(yōu)于合并胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液的ACC肺轉(zhuǎn)移患者。
圖4 合并胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液ACC患者的生存曲線。無胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液的患者的OS(A)及PFS(B)明顯優(yōu)于合并胸膜轉(zhuǎn)移胸腔積液的患者。Fig 4 Survival curve of ACC patients with pleural metastasis and pleural effusion. The OS (A) and PFS (B) of patients without pleural effusion were significantly better than those with pleural effusion.
越來越多的證據(jù)[16-19]表明,腫瘤分期是決定頭頸部ACC患者預(yù)后的主要因素,但以往大多數(shù)文獻[2,5,14,15]報道只是描述了原發(fā)病變的腫瘤分期情況,并沒有提到肺部疾病的確切進展程度或患者的表現(xiàn)狀況,很難對肺部轉(zhuǎn)移病變進行更平衡的比較,因此,本研究根據(jù)IRLM分期系統(tǒng)[1](包含原發(fā)腫瘤初次治療至肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間間隔、肺部病變是否完全切除、轉(zhuǎn)移為單發(fā)或多發(fā)三個因素)對ACC肺轉(zhuǎn)移病變進行分期,評估不同分期患者接受治療后的相關(guān)結(jié)局及預(yù)后,使研究更加客觀且具有可比性。本研究ACC肺轉(zhuǎn)移低分期(I期+II期)患者的OS(圖1C)和PFS(圖1D)明顯優(yōu)于高分期(III期+IV期)患者;單發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者的OS(圖3C)及PFS(圖3D)明顯優(yōu)于多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這進一步表明了治療控制原發(fā)腫瘤、完全切除肺部病變和早期處理肺部單發(fā)轉(zhuǎn)移與良好的長期療效相關(guān)。
綜上所述,盡管頭頸部ACC往往需要手術(shù)、放化療或輔助支持治療,但對于ACC肺轉(zhuǎn)移病變的患者,應(yīng)考慮對肺轉(zhuǎn)移病變進行特異性治療。我們的研究顯示,接受手術(shù)治療的ACC肺轉(zhuǎn)移患者的遠期預(yù)后優(yōu)于其他治療方法,與更好的OS和PFS相關(guān)。對于具備手術(shù)條件的ACC肺轉(zhuǎn)移的患者,進行完整手術(shù)切除的意義應(yīng)高于其他治療方案。據(jù)我們所知,本研究是目前國內(nèi)報道的最大規(guī)模的頭頸部ACC肺轉(zhuǎn)移的研究,探討了ACC肺轉(zhuǎn)移患者的有效治療策略、臨床結(jié)局和長期預(yù)后,為中國人頭頸部ACC肺轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)治療和未來的指南制定提供更多的信息。然而,我們的研究因其回顧性設(shè)計而受到限制,放療、化療和支持治療方案并不統(tǒng)一,不同劑量的化療藥物、放療劑量、放療和化療持續(xù)時間對ACC患者預(yù)后的影響尚未討論,亦不能排除患者和治療選擇的偏見。有些結(jié)果可能不具有代表性,進一步的前瞻性研究和更大的系列研究有利于降低基線特征不均衡對研究的影響,以獲得更有說服力的結(jié)論。