武 慧，汪 鋒

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 病理科，內(nèi)蒙古 呼和浩特010017)

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(IMPC)是2003年WHO乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)與遺傳學(xué)分類中新增加的一種腫瘤類型，具有獨(dú)特的病理形態(tài)及免疫組化表達(dá)特征，IMPC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，淋巴管侵襲性強(qiáng)，容易局部復(fù)發(fā)，與非特殊類型乳腺癌相比，更具有侵襲轉(zhuǎn)移特性[1]。隨著對(duì)該病的重視，國(guó)內(nèi)近年來對(duì)IMPC的研究越來越深入，本文收集內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的23例IMPC病例，通過分析其臨床資料、病理特征及生物學(xué)行為，旨在提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，從而利于臨床診治及預(yù)后評(píng)估。

1 材料與方法

1.1 材料收集2014年1月至2019年8月在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院就診并接受治療、經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為IMPC的病例23例，均為女性，年齡32-96歲，中位年齡64歲。

1.2 方法組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，4-5 μm厚切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用Envision兩步法，DAB顯色，所選用的抗體ER、PR、Her-2、EMA、E-cadherin、CD31、Ki-67及試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3 免疫組織化學(xué)評(píng)估腫瘤細(xì)胞核染色陽(yáng)性率≥1%為ER、PR陽(yáng)性，<1%為ER、PR陰性[2]；H er-2染色判定：0或(+)者為陰性，因未行熒光原位雜交法(FISH)檢測(cè)，故(++)和(+++)者均定義為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本組23例患者，均為女性，年齡32-96(平均64)歲。腫瘤直徑1.2-9.0 cm(平均直徑5.1 cm)，其中2例可見兩處病灶，余21例均為單一病灶。左乳9例，右乳13例，雙乳癌1例(左乳為IMPC伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，右乳為非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌)。其中1例侵犯乳頭。行改良根治術(shù)17例(其中16例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，單純?nèi)橄偾谐?例(其中1例送檢前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

2.2 病理檢查大體腫瘤多呈結(jié)節(jié)狀，向周圍呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，切面顆粒狀，灰白灰黃質(zhì)脆。單純型2例(8.7%)，混合型21例(91.3%)，混合型中IMPC伴非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌15例，IMPC伴黏液癌1例，IMPC伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及黏液癌2例，IMPC伴導(dǎo)管原位癌3例。鏡下腫瘤細(xì)胞簇呈微乳頭或小管腺泡狀，位于類似于脈管的間質(zhì)裂隙(圖1、圖2)，乳頭缺乏纖維血管軸心，間質(zhì)空隙無內(nèi)皮襯覆，微乳頭中的細(xì)胞呈“極性反轉(zhuǎn)”的排列方式，細(xì)胞呈柱狀或立方狀，核輕中度異型，核仁偶見，胞漿多少不等，淡染至強(qiáng)嗜伊紅。間質(zhì)內(nèi)含豐富脈管，其間有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[3]。

圖1 腫瘤細(xì)胞呈微乳頭狀排列，纖細(xì)的纖維分隔，形成主間質(zhì)分離 HE×200 圖2 腫瘤細(xì)胞簇呈微乳頭或小管腺泡狀，位于類似于脈管的間質(zhì)裂隙 HE×400

2.3 免疫表型EMA與E-cadherin在23例均陽(yáng)性表達(dá)(100%)，EMA陽(yáng)性表達(dá)于微乳頭外側(cè)緣及腔隙內(nèi)側(cè)緣(圖3)，E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)于微乳頭腫瘤細(xì)胞之間的連接面(圖4)，CD31標(biāo)記顯示微乳頭中央缺乏血管軸心，ER、PR、Her-2陽(yáng)性率分別為82.6%、73.9%、60.9%；Ki-67標(biāo)記顯示腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)指數(shù)為5%-55%。

圖3 EMA陽(yáng)性表達(dá)于微乳頭外側(cè)緣及腔隙內(nèi)側(cè)緣Envision×400 圖4 E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)于微乳頭腫瘤細(xì)胞之間的連接面 Envision×400

3 討論

IMPC是浸潤(rùn)性乳腺癌中一種少見的特殊類型，其發(fā)生率低，約占所有乳腺癌的3%-6%[4]。好發(fā)于中老年女性，發(fā)病年齡36-76歲，中位年齡52歲[1]。本研究中23例IMPC患者均為女性，年齡32-96歲，中位年齡64歲，比上述報(bào)道年齡偏大。IMPC分單純型和混合型，單純型比較少見[5]，常常表現(xiàn)為合并浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或黏液癌、導(dǎo)管內(nèi)癌等，本研究中，單純型僅占8.7%，IMPC伴黏液癌占4.3%，IMPC伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及黏液癌占8.7%，IMPC伴導(dǎo)管原位癌占13%，IMPC伴非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占65.2%。對(duì)于微乳頭狀癌的成分究竟占多少比例才能診斷IMPC，WHO分類中并沒有明確規(guī)定。付麗等[6]認(rèn)為只要腫瘤中含有IMPC成分就應(yīng)該診斷為IMPC，并同時(shí)注明IMPC和其他組織學(xué)類型分別所占的比例。Gokce 等[7]研究表明IMPC單純型和混合型在腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

與一般的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比，IMPC在發(fā)病年齡、發(fā)生部位以及大體等方面并無明顯差異，診斷依靠其特征性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。鏡下腫瘤細(xì)胞呈微乳頭狀或假腺管狀，位于類似于脈管的間質(zhì)裂隙中，乳頭缺乏纖維血管軸心，微乳頭中的細(xì)胞呈“極性反轉(zhuǎn)”的排列方式，外緣毛糙呈鋸齒狀或毛刺樣改變，瘤細(xì)胞呈多角形或立方形，胞漿多少不等，淡染至強(qiáng)嗜酸性，細(xì)胞核輕中度異型，核仁偶見，少見腫瘤性壞死。IMPC獨(dú)特的微乳頭結(jié)構(gòu)使其在免疫組化方面也有特殊的改變。微乳頭中的瘤細(xì)胞“極性反轉(zhuǎn)”的排列方式使EMA強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)于微乳頭外側(cè)緣及腔隙內(nèi)側(cè)緣，E-cadherin強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)于微乳頭腫瘤細(xì)胞之間的連接面，CD31標(biāo)記顯示微乳頭中央缺乏血管軸心，而腫瘤間質(zhì)中可見豐富的小血管。

通常來說，乳腺癌中ER、PR陰性多提示腫瘤預(yù)后較差，Gui等[4]研究認(rèn)為，在非特殊類型乳腺癌中，ER、PR陽(yáng)性提示良好的預(yù)后，但對(duì)于IMPC來說卻是個(gè)例外。在IMPC中，ER、PR及Her-2多表達(dá)陽(yáng)性，柳林等報(bào)道IMPC中ER陽(yáng)性率為53.3%-93.1%[8]。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為，IMPC激素受體多呈陰性，而Her-2呈過表達(dá)[7]。本研究中ER、PR、Her-2陽(yáng)性率分別為82.6%、73.9%、60.9%；Ki-67標(biāo)記顯示腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)指數(shù)為5%-55%。

日常診斷工作中，IMPC需與以下病變相鑒別：(1)乳腺黏液癌：典型病例腫瘤細(xì)胞呈小簇狀彌漫分布于細(xì)胞外黏液池內(nèi)，后者由含薄壁血管的纖細(xì)纖維分隔。偶爾細(xì)胞排列成腺樣、梁索狀、乳頭樣或微乳頭狀。黏液癌瘤細(xì)胞團(tuán)周邊平滑，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低。近年來，一種乳腺黏液癌的新亞型——乳腺微乳頭狀黏液癌逐漸引起人們的關(guān)注，其癌細(xì)胞的排列方式與IMPC類似，但與其不同之處在于前者的癌巢為大量黏液所包繞；(2)乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌：浸潤(rùn)性細(xì)胞巢含有真性乳頭結(jié)構(gòu)，缺乏IMPC無軸心的特征性微乳頭狀結(jié)構(gòu)；(3)脈管內(nèi)癌栓：癌栓一般形態(tài)不規(guī)則，且脈管間的距離常較大，免疫組化血管標(biāo)記(如CD34、CD31、FactorVIII)或淋巴管標(biāo)記(D2-40)為陽(yáng)性，IMPC腫瘤周腔隙無內(nèi)皮細(xì)胞襯覆；(4)乳腺轉(zhuǎn)移性微乳頭狀癌：卵巢、肺、膀胱等均可發(fā)生微乳頭狀癌，發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移時(shí)需結(jié)合臨床病史及免疫組化予以鑒別，轉(zhuǎn)移性微乳頭狀癌無導(dǎo)管原位癌成分；(5)制片假象：制片過程中由于組織收縮，造成瘤細(xì)胞巢和周圍纖維間質(zhì)分離，形成細(xì)胞巢周圍腔隙，但瘤細(xì)胞巢呈多形性，且異型性顯著，外緣通常沒有鋸齒狀或毛刺狀結(jié)構(gòu)，免疫組化EMA可予以鑒別。

乳腺IMPC成分所占的比例與預(yù)后的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。Kim等[9]認(rèn)為乳腺IMPC成分不論比例高低，均表現(xiàn)出較強(qiáng)侵襲性，而Gokce等[7]認(rèn)為乳腺IMPC成分的多少與腫瘤的臨床病理特征并無直接相關(guān)性。

除乳腺外，其他器官如肺、卵巢、膀胱、結(jié)腸等也可發(fā)生“極性反轉(zhuǎn)”的微乳頭狀癌，“極性反轉(zhuǎn)”這一特殊的組織學(xué)特征與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]，目前已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了胃腸道、肺等器官IMPC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于無“極性反轉(zhuǎn)”的非IMPC，預(yù)后也較差[11-12]。有研究認(rèn)為乳腺IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)52.9%-90.5%[13]。本研究23例患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率73.9%。

對(duì)于乳腺IMPC，目前推薦的治療方法是全乳切除及腋窩淋巴結(jié)清掃，由于其在腋窩及鎖骨上更易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，建議患者行腋窩及鎖骨上區(qū)放療[14]。賈宏琴等[15]回顧性分析顯示乳腺IMPC患者行新輔助化療后獲益較小，并可增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，此外，化療藥物本身也會(huì)降低機(jī)體免疫力，誘導(dǎo)癌細(xì)胞重新定位并形成轉(zhuǎn)移病灶，從而影響患者的預(yù)后。本組23例患者中，16例行術(shù)后化療，10例行術(shù)后放療，3例行靶向治療，經(jīng)隨訪，1例因年齡較大并發(fā)生骨轉(zhuǎn)移于術(shù)后26個(gè)月死亡，2例于術(shù)后15個(gè)月、24個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(同側(cè)胸壁、鎖骨上)。因本研究病例數(shù)較少，因此還不能準(zhǔn)確評(píng)估治療方案和預(yù)后，還需不斷積累病例數(shù)并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

綜上所述，IMPC是乳腺癌中一種侵襲力強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高且預(yù)后不良的類型，在病理外檢中，檢測(cè)和報(bào)告乳腺癌標(biāo)本中是否存在微乳頭成分及有無淋巴管血管侵犯非常重要，同時(shí)臨床醫(yī)師也應(yīng)該全面認(rèn)識(shí)并高度重視IMPC，尤其是在術(shù)式選擇、術(shù)后輔助治療方案選擇及預(yù)后評(píng)估等方面均應(yīng)將其作為一項(xiàng)重要的參考因素。