張家口市傳染病醫(yī)院

孔素花 劉紅國(guó)△ 田志新 張 遷 吳艷萍△△ 李永民△△ 陳劍明△△△(張家口 075000)

提要 目的：探討大柴胡湯加減聯(lián)合經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)膽道支架治療胰腺癌導(dǎo)致的急性惡性低位梗阻性黃疸的臨床療效。方法：收集2017年1月至2019年12月于張家口市傳染病醫(yī)院肝病一科住院的急性惡性低位梗阻性黃疸病人67例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)指標(biāo)法分為試驗(yàn)組33例和對(duì)照組34例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予ERCP膽道支架治療，試驗(yàn)組在上述治療的基礎(chǔ)上給予中藥大柴胡湯加減治療，治療周期為6 d。對(duì)患者治療前、后的血清肝功能、血清胰腺炎指標(biāo)以及術(shù)后并發(fā)癥等情況進(jìn)行記錄。記錄治療前后生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)功能領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域的得分。按療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療后療效評(píng)價(jià),并予以統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：與治療前相比，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)得到了明顯的改善(P<0.01)，且治療后試驗(yàn)組對(duì)AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)內(nèi)容評(píng)價(jià)上，試驗(yàn)組治療后與對(duì)照組治療后的比較中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組對(duì)改善功能領(lǐng)域(軀體功能、角色功能)、癥狀領(lǐng)域(疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲減退)、整體健康狀況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)；治療后試驗(yàn)組的有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。術(shù)后并發(fā)癥2組患者以腹痛最常見，其次是因手術(shù)誘發(fā)的胰腺炎指標(biāo)的升高，但在內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療后無因手術(shù)造成的呼吸衰竭、死亡病例的出現(xiàn)。結(jié)論：大柴胡湯加減聯(lián)合ERCP膽道支架可以提高治療胰腺癌導(dǎo)致的急性惡性梗阻性黃疸的臨床療效。

對(duì)于胰腺癌導(dǎo)致的惡性梗阻性黃疸，切除壓迫或梗阻組織或者重建上消化道是治療惡性梗阻性黃疸的主要傳統(tǒng)方法，但多數(shù)患者出現(xiàn)惡性梗阻時(shí)病情已到晚期，無法進(jìn)行切除，或者術(shù)后仍存在切口、感染、外觀等問題，不利于減少患者痛苦和提高的晚期生活質(zhì)量的治療初衷[1-2]，故積極探討創(chuàng)傷小、療效顯著問題的微創(chuàng)治療，以及減少體表置管到來的外觀問題和心理刺激，從而提高患者晚期生活質(zhì)量，是臨床醫(yī)師面臨的重要課題。而經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)的出現(xiàn)，逐步成為該類患者治療的首選方案[3-4]。中醫(yī)對(duì)治療黃疸積累了豐富經(jīng)驗(yàn)[5-7]，筆者在日常的臨床工作中使用大柴胡湯加減治療黃疸效果顯著，故本研究擬通過大柴胡湯加減聯(lián)合ERCP對(duì)惡性梗阻性黃疸進(jìn)行試驗(yàn)治療，探討聯(lián)合治療的優(yōu)效性，并取得了預(yù)期結(jié)果，今報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2017年1月至2019年12月在張家口市傳染病醫(yī)院肝病一科住院病人進(jìn)行收集，共有67例患者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)指標(biāo)法分為試驗(yàn)組33例和對(duì)照組34例。2組患者的性別分布、患病年齡、疾病病程、伴隨的基礎(chǔ)疾病等指標(biāo)，差異無顯著性(P>0.05)?；€資料具有可比性。詳見表1。

表1 患者一般資料分布情況

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》惡性胰腺癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)必須具有胰腺癌導(dǎo)致的惡性梗阻性黃疸：經(jīng)影像學(xué)(腹部增強(qiáng)CT，核磁)或者是病理化驗(yàn)證實(shí)為惡性腫瘤，并且這些惡性腫瘤對(duì)膽管的壓迫、阻塞造成了膽汁排泄障礙，導(dǎo)致患者的血清血膽紅素(主要是直接膽紅素)水平出現(xiàn)進(jìn)行性的升高，主要臨床表現(xiàn)皮膚鞏膜的黃染，乏力，惡心，食欲差，小便發(fā)黃，嚴(yán)重者大便出現(xiàn)陶土色改變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)對(duì)黃疸的診斷參照1994年《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]，主要臨床表現(xiàn)為目黃、身黃、小便黃，可伴有畏寒發(fā)熱，納呆厭油，惡心嘔吐，神疲乏力，大便顏色變淡或皮膚瘙癢等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合急性低位惡性梗阻性黃疸的西醫(yī)及中醫(yī)診斷；(2)年齡在18～80歲之間；(3)有民事行為能力并且同意參與本試驗(yàn)方案者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)一切非胰腺癌導(dǎo)致的急性膽管梗阻性黃疸；(2)心肺功能差，大腦及腎臟疾病、或者凝血功能障礙導(dǎo)致無法耐受ERCP術(shù)治療；(3)無民事行為能力、精神異常、孕婦，以及不同意參與ERCP術(shù)治療者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)治療：2組患者依據(jù)指南給予保肝降酶退黃、抗感染、平衡電解質(zhì)，或者化療等綜合治療[9]。

1.5.2 對(duì)照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)膽道支架治療。主要為在術(shù)前30 min給予患者地西泮10 mg、鹽酸哌替啶50 mg、鹽酸消旋山茛菪堿注射液10 mg進(jìn)行肌肉注射。應(yīng)用消毒好的十二指腸鏡從口進(jìn)入，直到十二指腸的降段，找到大乳頭后，使用電刀切開并造影導(dǎo)管插入膽管，根據(jù)操作情況調(diào)整插入的造影管，回抽膽汁，注入造影劑，觀察造成膽管狹窄的具體位置、長(zhǎng)度、程度等情況，以決定所需膽管支架的長(zhǎng)度。明確后插入斑馬導(dǎo)絲，將事先準(zhǔn)備好的塑料膽管支架在消毒后，套入導(dǎo)絲外層，再使用造影管將膽管支架推送至預(yù)定狹窄或壓迫部位，膽管支架置入端超過狹窄的長(zhǎng)度2～3 cm左右，確認(rèn)準(zhǔn)確置放后拔出造影管，釋放膽管支架，拔出導(dǎo)絲，十二指腸鏡觀察外露于十二指腸乳頭外的膽管支架另一端膽汁的流出情況，吸氣退鏡。

術(shù)后絕對(duì)臥床和禁食、水24 h；常規(guī)應(yīng)用胰酶抑制劑、平衡電解質(zhì)、以及抗菌素預(yù)防感染，術(shù)后第2 d清晨監(jiān)測(cè)血清淀粉酶和肝腎功能。

1.5.3 試驗(yàn)組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于術(shù)后第2 d給予患者大柴胡湯加減口服。大柴胡湯組成：北柴胡30 g,酒黃芩15 g,姜半夏9 g,枳實(shí)、厚樸各10 g,茵陳30 g,炒梔子15 g,生大黃10 g,白芍15 g,生甘草10 g(廣東一方藥業(yè)生產(chǎn)的免煎顆粒劑)。加減：熱毒熾盛且黃疸鮮明、煩躁易怒、舌苔黃膩，加龍膽草15 g,六一散30 g；食欲差、惡心嘔吐明顯，加炒白術(shù)15 g,雞內(nèi)金25 g,竹茹10 g；腹脹明顯和或大便秘結(jié)嚴(yán)重，生大黃加量20～30 g,芒硝粉5 g(沖)；小便赤澀和或不利，加車前草30 g,海金沙20 g。早中晚各1次，每次200 mL，飯后溫服，6 d為1療程。連續(xù)治療1個(gè)療程。

1.5.4 不良事件的處理:⑴術(shù)后胰腺炎，患者在術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性腹痛或腹痛加重，血清淀粉酶指標(biāo)值升高>正常值的上限3倍，則按急性胰腺炎治療。⑵術(shù)后膽道感染，術(shù)后發(fā)熱寒戰(zhàn)、腹痛等全身中毒癥狀，結(jié)合影像學(xué)(B超)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，考慮為術(shù)后并發(fā)膽囊炎，膽管炎的，給予消炎利膽等對(duì)癥治療。⑶手術(shù)切口出現(xiàn)大出血，則鏡下噴灑去甲腎上腺素和冰鹽水止血處理，嚴(yán)重者鈦夾止血。⑷術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重心率異常或者心律不齊，應(yīng)停止操作。對(duì)于操作過程中無法耐受，或者拒絕繼續(xù)ERCP治療，則停止操作。

1.6 觀察項(xiàng)目

1.6.1 血清的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：對(duì)患者治療前、后的血清肝功能[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)等水平]、血清胰腺炎(血清淀粉酶)指標(biāo)以及術(shù)后并發(fā)癥(腹痛、出血、感染、呼吸衰竭、死亡)情況等進(jìn)行記錄。

1.6.2 生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)標(biāo)準(zhǔn)：采用1990年歐洲癌癥研究所與治療組織(EORTC)發(fā)布的癌癥患者治療前后QLQ-C30，該量表共30個(gè)條目[10]，該量表包含2部分，功能領(lǐng)域部分和癥狀領(lǐng)域部分，其中功能領(lǐng)域的各指標(biāo)和整體健康得分越高，提示功能和健康越好，生活質(zhì)量較高；癥狀領(lǐng)域的各指標(biāo)得分越高，提示癥狀病情嚴(yán)重，生活質(zhì)量越差。

1.6.3 不良反應(yīng):觀察并記錄患者在術(shù)中、后是否出現(xiàn)感染、傷口出血、肝腎功異常、心腦血管疾病或意外事件。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]：顯效：患者于術(shù)后第7 d血清TBIL下降>30%，且皮膚、鞏膜等部位黃染明顯消退；有效：患者于術(shù)后第7 d血清TBIL下降<30%，但皮膚、鞏膜黃染較好地消退。無效：患者于術(shù)后第7 d血清TBIL無明顯改善，甚至指標(biāo)上升。總有效=有效+顯效。總有效率=有效率+顯效率。

2 結(jié)果

2.1 主要肝功能指標(biāo)的變化情況 在組內(nèi)的比較中，與治療前相比，試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療后的ALT、AST、TBIL、ALP、γ-GGT得到了明顯的改善(P<0.01)。在治療后的組間比較，試驗(yàn)組對(duì)AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示ERCP對(duì)解除膽總管梗阻導(dǎo)致的急癥具有顯著效果，同時(shí)配合大柴胡湯加減可以起到增效作用。詳見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能主要指標(biāo)的變化情況

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)情況 治療前，2組患者的QLQ-C30內(nèi)容評(píng)價(jià)差異無顯著性(P>0.05)。治療后，試驗(yàn)組治療后與對(duì)照組治療治療后的比較中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組對(duì)改善功能領(lǐng)域(軀體功能、角色功能)、癥狀領(lǐng)域(疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲減退)、整體健康狀況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。具體詳見表3。

表3 2組患者生活質(zhì)量總分及各維度得分情況比較 (分，

2.3 治療后有效率的情況 2組患者經(jīng)治療后，試驗(yàn)組的有效率為90.9%，優(yōu)于對(duì)照組的82.4%(P<0.05)，差異有顯著性，提示試驗(yàn)組的中西醫(yī)結(jié)合治療的療效優(yōu)于對(duì)照組的單純ERCP治療。詳見表4。

表4 2組患者治療后療效情況 (例)

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況 2組患者的并發(fā)癥以腹痛最常見，試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為7人次和8人次。其次是因手術(shù)誘發(fā)的胰腺炎指標(biāo)的升高(血清淀粉酶、血清脂肪酶)，試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為6人次、7人次。但在內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療后無因手術(shù)造成的呼吸衰竭、死亡病例的出現(xiàn)。具體詳見表5。

表5 2組術(shù)后并發(fā)癥情況 (人次)

2.5 不良反應(yīng)/事件情況 本研究除上述操作的并發(fā)癥，未見心腦血管病意外或死亡意外。

3 討論

胰腺癌作為惡性腫瘤，治療效果差，當(dāng)出現(xiàn)惡性梗阻性黃疸時(shí)，一般采用外科保守對(duì)癥接觸梗阻，或者是經(jīng)皮穿刺(PTCD)就等對(duì)癥治療，而ERCP膽道支架治療作為近年來主要微創(chuàng)治療方法之一，其因創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、療效顯著而被廣泛一個(gè)用于因胰腺癌導(dǎo)致的肝外膽總管壓迫出現(xiàn)的惡性梗阻性黃疸的對(duì)癥緩解癥狀、提高患者終末期的生存質(zhì)量的治療手段[4,8]。但單純使用ERCP膽道支架治療，雖然對(duì)患者的梗阻性黃疸有較好的療效的，但依據(jù)臨床文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，仍需要配合內(nèi)科的治療手段以提高臨床療效，更好地提高患者的生存質(zhì)量。

大柴胡湯為《傷寒論》中表里雙解的代表方劑，具有和解少陽(yáng)，內(nèi)瀉熱結(jié)之功效，具有利膽保肝退黃作用，主治少陽(yáng)陽(yáng)明合病?！巴鶃砗疅?，胸脅苦滿，嘔不止，郁郁微煩，心下痞硬，或心下滿痛，大便不解，或協(xié)熱下利，舌苔黃，脈弦數(shù)有力”，常用于治療急性胰腺炎、急性膽囊炎、膽石癥、胃及十二指腸潰瘍等屬少陽(yáng)陽(yáng)明合病者。方中重用柴胡為君藥，配臣藥黃芩和解清熱，以除少陽(yáng)之邪；輕用大黃配枳實(shí)以內(nèi)瀉陽(yáng)明熱結(jié)，行氣消痞，亦為臣藥。芍藥柔肝緩急止痛，與大黃相配可治腹中實(shí)痛，與枳實(shí)相伍可以理氣和血，以除心下滿痛；半夏和胃降逆，配伍大量生姜，以治嘔逆不止，共為佐藥，有報(bào)道其在緩解各種原因造成的梗阻性黃疸具有較好的療效，提高了患者的生活質(zhì)量[15]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療后的ALT、AST、TBIL、ALP、γ-GGT得到了明顯的改善(P<0.01)。在治療后的組間比較，試驗(yàn)組對(duì)AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。生活質(zhì)量核心量表內(nèi)容評(píng)價(jià)上，試驗(yàn)組治療后與對(duì)照組治療治療后的比較中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組對(duì)改善功能領(lǐng)域(軀體功能、角色功能)、癥狀領(lǐng)域(疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲減退)、整體健康狀況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。試驗(yàn)組的有效率90.9%，優(yōu)于對(duì)照組的82.4%(P<0.05)。術(shù)后并發(fā)癥2組患者以腹痛最常見，其次是因手術(shù)誘發(fā)的胰腺炎指標(biāo)的升高，但在內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療后無因手術(shù)造成的呼吸衰竭、死亡病例的出現(xiàn)。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，方中藥物柴胡、黃芩、大黃、生姜均有顯著利膽作用，對(duì)膽固醇結(jié)石的動(dòng)物，能明顯降低膽石形成率，減小膽石形成之體積，同時(shí)還有效地降低血清中性脂肪含量，這對(duì)ERCP膽道支架術(shù)后，加快利膽退黃的效果起到了積極的協(xié)同作用。也有文獻(xiàn)報(bào)道[18-20]，本方對(duì)于D-半乳糖胺所致大鼠肝損害，能減輕玻璃樣變性及格利森細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)的上升，使色氨酸吡咯酶和谷酰胺合成酶的活性增強(qiáng)，從而起到顯著的保肝作用?？梢娫囼?yàn)組以ERCP膽道支架聯(lián)合中藥大柴胡湯治療胰腺癌導(dǎo)致的急性惡性梗阻性黃疸，相對(duì)于單純ERCP膽道支架具有優(yōu)勢(shì)：①加快利膽退黃的作用；②保肝降酶的作用；③在促進(jìn)膽汁排泄，保肝降酶的基礎(chǔ)上，提高了患者的生活質(zhì)量。④對(duì)于患者的其他不適癥狀，在給予中藥大柴胡湯的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的臨床癥狀體征進(jìn)行辨證加減；對(duì)于生活質(zhì)量核心量表內(nèi)容評(píng)價(jià)上，改善功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域等指標(biāo)，起到積極的作用。如對(duì)于熱毒熾盛且黃疸鮮明，煩躁易怒、舌苔黃膩的患者，可以加入龍膽草、六一散以清熱利濕、瀉火解毒，加強(qiáng)促進(jìn)膽汁排泄；對(duì)于食欲差、惡心嘔吐明顯的患者，加炒白術(shù)、雞內(nèi)金健脾開胃消食，以加強(qiáng)患者營(yíng)養(yǎng)和體質(zhì)；竹茹止嘔，緩解癥狀體征，以提高患者生活質(zhì)量；腹脹明顯和或大便秘結(jié)嚴(yán)重，生大黃加量、芒硝粉以通便瀉火，減少患者體內(nèi)毒素的二次吸收，緩解癥狀體征，以提高患者生活質(zhì)量等。

綜上所述，ERCP膽道支架術(shù)聯(lián)合中藥大柴胡湯加減對(duì)急性低位惡性梗阻性黃疸的療效顯著，但 ERCP術(shù)治療有可能誘發(fā)胰腺炎可能。故對(duì)于對(duì)低位梗阻性黃疸，首選ERCP膽道支架術(shù)聯(lián)合中藥大柴胡湯加減治療。但本研究仍屬于小樣本研究，仍需要進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究，以更客觀的揭示ERCP膽道支架術(shù)聯(lián)合中藥大柴胡湯治療胰腺癌導(dǎo)致的急性惡性低位梗阻性黃疸的臨床療效。