王曉素 綜述 蔣莉 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

神經(jīng)退行性變伴腦鐵沉積癥（neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）是一組在遺傳學(xué)上具有明顯異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，由Hallervorden和Spatz于1922年首次描述［1］，故將其命名為Hallervorden-Spatz綜合征［2］。隨著對(duì)NBIA病因的深入研究，現(xiàn)將致病相關(guān)基因或蛋白質(zhì)與其病因聯(lián)系起來進(jìn)行命名，如泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病（pantothenate kinase-associated neurodegeneration，PKAN）、PLA2G6相關(guān)性神經(jīng)退行性疾?。≒LA2G6-associated neurodegeneration，PLAN）、線粒體膜蛋白相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病（mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration，MPAN） 等［3］。目前共明確了NBIA的14種亞型的15種致病基因（表1），分別為PANK2、CoASY、PLA2G6、C19orf12、FA2H、WDR45、ATP13A2、FTL、CP、DCAF17、SCP2、CRAT、AP4M1、REPS1、GTPBP2，除WDR45相關(guān)NBIA為X連鎖顯性遺傳、FTL相關(guān)NBIA為常染色體顯性遺傳外，其余亞型均為常染色體隱性遺傳。PANK2、PLA2G6、C19orf12、WDR45相關(guān)NBIA是最常見的4種亞型［4］，分別占NBIA的50%、20%、10%、7%。

表1 NBIA各亞型遺傳學(xué)、發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)

1 不同亞型共有的表現(xiàn)

NBIA主要由鐵代謝紊亂所致，所以臨床表現(xiàn)具有共性，不同亞型以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)，可出現(xiàn)步態(tài)異常、肌張力障礙、靜止性震顫、手足徐動(dòng)、舞蹈癥、構(gòu)音障礙等，伴或不伴智力下降、痙攣性截癱、共濟(jì)失調(diào)、精神行為異常，疾病晚期可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能倒退等神經(jīng)退行性改變。鐵鹽沉積于星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)軸索損傷、細(xì)胞變性、空泡形成，而軸索損傷腫脹可形成球形體。大多數(shù)NBIA患者在頭顱磁共振上可見信號(hào)改變，磁共振T2加權(quán)像低信號(hào)區(qū)即為病理上的鐵離子沉積和神經(jīng)軸索腫脹區(qū)，T2加權(quán)像高信號(hào)區(qū)對(duì)應(yīng)細(xì)胞死亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生、水含量增加及空泡形成的“疏松組織區(qū)”。有研究報(bào)道嚴(yán)重的膠質(zhì)增生和大量鐵沉積可致T1加權(quán)像鐵沉積部位呈低信號(hào)改變［5-6］。

2 發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

由于NBIA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的主要治療目標(biāo)為減少鐵沉積、緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展、改善肌張力障礙，如使用苯海索、巴氯芬、左旋多巴、鐵螯合劑、深部腦刺激術(shù)等對(duì)癥治療，新近許多有關(guān)該病發(fā)病機(jī)制的研究，有望對(duì)疾病的治療提供新的方法，主要集中在以下幾種主要亞型。

2.1 PKAN

PKAN由PANK2基因變異所致，該基因定位于20p12.3-13，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)1.85 kb［7］。PANK2基 因 變 異 后 導(dǎo) 致 輔 酶A（coenzyme A，CoA）合成通路中的磷酸戊二烯酰半胱氨酸合成酶及CoA合成酶合成缺陷，從而破壞其下游的線粒體?；d體蛋白磷酸泛酰甲基化及丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）脂?；?，進(jìn)而引起鐵硫簇依賴的復(fù)合物及其酶活性喪失，導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)失衡，最終產(chǎn)生異常鐵沉積及相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。近年P(guān)KAN的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究不斷進(jìn)展，Jeong等［8］在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)PKAN是由分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)失衡所致，Pagani等［9］也通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在抑制斑馬魚體內(nèi)PANK2基因表達(dá)時(shí)，該動(dòng)物模型表現(xiàn)為CoA合成受阻，出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元發(fā)育紊亂及脈管系統(tǒng)形成缺陷，該研究還指出PANK2基因表達(dá)是人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生成的重要條件，由此提出血管形成缺陷可能與神經(jīng)變性過程有關(guān)，這可能成為PKAN后續(xù)治療研究的靶點(diǎn)。由于PKAN是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，故及早判斷并有效控制疾病進(jìn)展顯得尤為重要，最近Werning等［10］通過放射分析法發(fā)現(xiàn)PKAN患者的殘余紅細(xì)胞PANK2活性明顯低于正常人的紅細(xì)胞PANK2活性，說明殘余紅細(xì)胞PANK2活性可以作為病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

根據(jù)臨床表現(xiàn)和起病時(shí)間的不同，PKAN分為典型和不典型類型。典型PKAN患者多于6歲前起病，以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)，進(jìn)展迅速，色素性視網(wǎng)膜變性常見。非典型PKAN患者發(fā)病較晚，可見于兒童期至青少年期，進(jìn)展較慢。PKAN在磁共振上可見特征性“虎眼征”，即在T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上雙側(cè)蒼白球呈現(xiàn)周圍低信號(hào)、中央?yún)^(qū)域斑點(diǎn)狀高信號(hào)改變。但“虎眼征”可能隨著病程逐漸演變，晚期鐵沉積加重可覆蓋原本的高信號(hào)區(qū)域，導(dǎo)致T2加權(quán)像呈中央?yún)^(qū)域低信號(hào)［11］。據(jù)報(bào)道，臨床上還有一種罕見的PKAN類型，即低β脂蛋白血癥-棘紅細(xì)胞增多癥-視網(wǎng)膜色素變性-蒼白球變性綜合征，以外周血檢測(cè)出低β脂蛋白、棘紅細(xì)胞增多及視網(wǎng)膜色素變性為特征［12］。Ley Martos等［13］在2020年也報(bào)道了1例不完全低β脂蛋白血癥-棘紅細(xì)胞增多癥-視網(wǎng)膜色素變性-蒼白球變性綜合征，該患者無低β脂蛋白血癥。

依據(jù)CoA在PKAN起的作用，增加CoA的合成或者修復(fù)CoA缺陷所致的下游代謝通路異常，從而改善PANK2基因變異帶來的影響，成為PKAN新的治療方向。Sharma等［14］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)泛酸激酶調(diào)節(jié)劑PZ-2891可滲透血腦屏障提高大腦PANK2及CoA水平，改善神經(jīng)元內(nèi)泛酸激酶活性不足導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。Jeong等［8］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)口服4'-磷酸泛酰巰基乙胺后可糾正小鼠體內(nèi)的CoA、鐵離子及多巴胺代謝障礙，將來可用于PKAN的臨床治療，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的CoA生物標(biāo)志物水平在循環(huán)系統(tǒng)細(xì)胞與大腦細(xì)胞中具有平行關(guān)系，說明在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，可用循環(huán)系統(tǒng)中的生物標(biāo)志物水平代替大腦細(xì)胞中的生物標(biāo)志物水平來評(píng)估藥物治療效果，這將提高實(shí)驗(yàn)的可行性和操作性。也有研究表明二氯乙酸鹽具有抑制PDH抑制劑的作用，從而恢復(fù)PDH合成及脂酰化過程，改善CoA缺陷所致的下游代謝通路異常，可對(duì)PKAN起到治療作用［15］。但Corbin等［16］也指出，PANK2基因過表達(dá)所產(chǎn)生的過量CoA會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨骼肌及心肌受損，Khatri等［17］也在斑馬魚實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PANK2基因過表達(dá)會(huì)損傷其運(yùn)動(dòng)功能，故后續(xù)相關(guān)治療研究應(yīng)關(guān)注PANK2及CoA在組織內(nèi)的含量，避免其過高帶來的不良反應(yīng)。此外，既往研究認(rèn)為鐵螯合劑可作為PKAN的治療藥物，但有學(xué)者在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑可促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生從而加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致疾病惡化，故建議在鐵沉積不明顯的PKAN患者中應(yīng)慎用鐵螯合劑［18］。

2.2 PLAN

PLAN由PLA2G6基因變異所致，該基因定位于22q13.11，含17個(gè)外顯子［19］。PLA2G6基因編碼鈣非依賴性磷脂酶A2-β蛋白，該酶包含不同的功能位點(diǎn)，如錨蛋白重復(fù)區(qū)域、催化區(qū)域及其他區(qū)域，基因變異后導(dǎo)致質(zhì)膜、囊泡膜和核膜的脂質(zhì)成分發(fā)生改變，影響膜穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷［20］。最近有研究發(fā)現(xiàn)鈣非依賴性磷脂酶A2-β蛋白可結(jié)合逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（參與蛋白質(zhì)從內(nèi)體到反面高爾基體的逆向運(yùn)輸或從內(nèi)體到質(zhì)膜的回收過程一種蛋白復(fù)合物，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)貨物的豐度及亞細(xì)胞分布）的亞基Vps35和Vps26，增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能，促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)循環(huán)，而PLA2G6基因變異會(huì)導(dǎo)致逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體完整性的喪失，破壞體內(nèi)鞘磷脂代謝的動(dòng)態(tài)平衡及溶酶體應(yīng)激功能，使神經(jīng)酰胺及鞘磷脂中間體水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損甚至死亡［21］。

根據(jù)起病年齡不同，PLAN分為嬰兒神經(jīng)軸索性營(yíng)養(yǎng)不良 （infantile neuroaxonal dystrophy，INAD）、不典型INAD（atypical infantile neuroaxonal dystrophy，aNAD）、PLA2G6相關(guān)性肌張力障礙-帕金森綜合征（PLA2G6-associated dystonia-parkinsonism，PLAN-DP）及常染色體隱性遺傳的早發(fā)型帕金森綜合征（autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP）等不同類型。INAD發(fā)病于6月齡至3歲，以神經(jīng)發(fā)育退化為特點(diǎn)，其特征性表現(xiàn)為肌力下降、肌張力低下、腱反射減弱等周圍神經(jīng)受累癥狀，aNAD發(fā)病于4～5歲，臨床表現(xiàn)同INAD，但進(jìn)展較慢。PLAN-DP及AREP則發(fā)病于20～40歲，PLAN-DP表現(xiàn)為顯著的認(rèn)知功能損害、帕金森樣癥狀及精神行為異常，AREP表現(xiàn)為早發(fā)型帕金森樣癥狀、共濟(jì)失調(diào)及自主神經(jīng)功能障礙，PLAN-DP及AREP均進(jìn)展緩慢，預(yù)后無明顯差別。影像學(xué)上，小腦萎縮是PLAN的特征表現(xiàn)，且萎縮程度與表型的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［22］，腦鐵沉積只發(fā)生于約50%的患者，該型尚無“虎眼征”表現(xiàn)相關(guān)報(bào)道；此外，由于異常磷脂膜聚集形成軸索球形體，PLAN-DP和AREP常表現(xiàn)為額葉異常信號(hào)及彌漫性白質(zhì)萎縮，還可出現(xiàn)胼胝體和視交叉變薄等表現(xiàn)［23］。Koh等［24］最近發(fā)現(xiàn)遺傳性痙攣截癱與PLA2G6基因變異密切相關(guān)。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低是PLAN的顯著特征，國(guó)內(nèi)有報(bào)道2例該病患兒均出現(xiàn)下肢肌電圖的神經(jīng)源性傳導(dǎo)損害［25］，Gitiaux等［26］研究推薦早期應(yīng)用神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查來鑒別PLAN，其診斷價(jià)值優(yōu)于影像學(xué)上鐵沉積，此外，該研究還認(rèn)為West綜合征患兒若有周圍神經(jīng)受累表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑PLAN。

INAD、aNAD及遺傳性痙攣截癱以對(duì)癥治療為主，PLAN-DP和AREP則可通過左旋多巴及多巴胺類受體激動(dòng)劑得到有效控制；基于發(fā)病機(jī)制［21］，研究發(fā)現(xiàn)地昔帕明作為三環(huán)類抗抑郁藥，具有酸性鞘磷脂酶的作用，可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平，R55作為一種藥理學(xué)伴侶，可增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體的穩(wěn)定性和功能，二者聯(lián)合使用可調(diào)節(jié)體內(nèi)鞘磷脂水平及逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體功能，可成為后續(xù)治療研究的切入點(diǎn)。

2.3 MPAN

MPAN由C19orf12基因變異導(dǎo)致，該基因定位于19q12，既往研究支持MPAN是常染色體隱性遺傳，但有研究報(bào)道該病患者存在單個(gè)等位基因變異，表明該病可能存在常染色體顯性遺傳模式［27］。最新研究發(fā)現(xiàn)，C19orf12基因編碼的蛋白含跨膜的甘氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞能量代謝和脂肪酸代謝中發(fā)揮作用，該基因變異后將導(dǎo)致這一重要結(jié)構(gòu)發(fā)生錯(cuò)誤定位，進(jìn)而不能對(duì)抗氧化應(yīng)激損害及鈣離子超載，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生［28］。

MPAN大多在10歲前發(fā)病，以痙攣性步態(tài)為首發(fā)癥狀，病情進(jìn)展緩慢，但大多發(fā)展為嚴(yán)重癡呆，預(yù)后不佳，而成人期起病患者多表現(xiàn)為認(rèn)知行為改變及帕金森樣癥狀，病情進(jìn)展較兒童期起病患者更快。Hogarth等［29］發(fā)現(xiàn)MPAN患者的蒼白球、灰質(zhì)具有顯著增多的路易氏小體，說明這一特征性病理改變可高度提示MPAN；MPAN患者的影像學(xué)也具有特征性，表現(xiàn)為在T2加權(quán)像尾狀核高信號(hào)［30］及紋狀體內(nèi)側(cè)髓板條狀高信號(hào)［29］。

目前關(guān)于MPAN的治療研究進(jìn)展較少，以對(duì)癥治療為主，旨在減輕痛苦、改善生存質(zhì)量、防止并發(fā)癥。

2.4 β螺旋蛋白相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病

β螺旋蛋白相關(guān)性神經(jīng)退行性疾?。╞etapropeller protein-associated neurodegeneration，BPAN）由WDR45基因變異導(dǎo)致，該基因定位于Xp11.23。最新研究發(fā)現(xiàn)，WDR45基因編碼一種與自噬功能有關(guān)的β螺旋蛋白，該基因變異后引起ERN1/IRE1或EIF2AK3/PERK信號(hào)通路異常，通過哺乳動(dòng)物體內(nèi)雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制細(xì)胞自噬功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)降解異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白異常聚集，這種未折疊蛋白反應(yīng)，為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)之一，促進(jìn)基底神經(jīng)節(jié)及前額皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，最終引起疾病發(fā)生［31］。

BPAN也被稱為兒童期靜態(tài)性腦病成年期神經(jīng)變性病，患者病初可無異常表現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展可見全面發(fā)育遲緩。BPAN在磁共振上可見特征表現(xiàn)，即蒼白球、黑質(zhì)、大腦腳在T2加權(quán)像呈現(xiàn)低信號(hào)，表明這些部位有鐵沉積，而在T1加權(quán)像，上述部位周圍呈光暈狀高信號(hào)，有研究推測(cè)該光暈狀高信號(hào)為退化神經(jīng)元釋放的神經(jīng)黑色素［32］。

由于BPAN的發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞自噬功能障礙密切相關(guān)，近來學(xué)者們致力于將誘導(dǎo)細(xì)胞自噬功能恢復(fù)、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白異常聚集、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)作為該病的治療方法，如DeBosch等［33］發(fā)現(xiàn)海藻糖作為細(xì)胞自噬誘導(dǎo)劑，可恢復(fù)細(xì)胞自噬功能，未來可能在該病的治療中起作用；也有學(xué)者在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，?；敲撗跄懰峒袄着撩顾乜山档蚖DR45基因缺陷細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白SEC22B和SEC61B，減輕WDR45基因缺陷細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，但需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這兩種藥物能否應(yīng)用于該病的治療［31］；Seibler等［34］在研究中發(fā)現(xiàn)一種mTOR抑制劑torin1，可通過抑制mTOR從而激活細(xì)胞自噬功能，以上研究都在細(xì)胞水平上改善自噬功能或減輕未折疊蛋白反應(yīng)，從而為該病的治療提供參考。

2.5 CoA合成酶相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病

CoA合成酶相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病（CoASYprotein-associated neurodegeneration，CoPAN）由CoASY基因變異導(dǎo)致，該基因定位于17q21。由于CoASY基因和PANK2基因編碼的產(chǎn)物都參與CoA合成，所以PKAN發(fā)病機(jī)制中關(guān)于CoA缺陷所致的下游代謝通路異常也適用于CoPAN，最新研究表明，CoASY基因包含2個(gè)催化酶結(jié)構(gòu)域，編碼雙功能CoA合成酶，該基因變異后導(dǎo)致CoA合成障礙［35］。Khatri等［36］在斑馬魚實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CoASY基因變異后破壞CoA合成，進(jìn)而引起B(yǎng)MP信號(hào)通路的顯著下調(diào)，導(dǎo)致斑馬魚神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)發(fā)育障礙，最終引起CoPAN。

CoPAN多在10歲前起病，臨床表現(xiàn)及預(yù)后與PKAN相似。CoPAN在磁共振上可出現(xiàn)類似“虎眼征”的表現(xiàn)。

基于發(fā)病機(jī)制，Khatri等［36］向斑馬魚培養(yǎng)基中添加CoA，結(jié)果顯示斑馬魚的神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)得到有效改善，這將為后續(xù)研究提供參考。此外，通過改善CoA缺陷所致的下游代謝通路異常來治療PKAN的相關(guān)研究也同樣適用于CoPAN。

2.6 CRAT/REPS1相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病

Drecourt等［37］報(bào)道了CRAT和REPS1為CRAT/REPS1相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的致病基因。這兩個(gè)基因與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)有關(guān)，CRAT基因參與?；鶑娜鈮A到CoA的轉(zhuǎn)移及脂肪酸的β氧化轉(zhuǎn)運(yùn)；REPS1基因參與囊泡的內(nèi)吞及轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)CRAT基因和REPS1基因變異患者的成纖維細(xì)胞與PANK2基因、PLA2G6基因、C19orf12基因變異患者的成纖維細(xì)胞存在共同特征——轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1棕櫚?；档停@將影響該受體的循環(huán)利用，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵超載，此外，該研究還發(fā)現(xiàn)抗瘧藥青蒿素可促進(jìn)該受體棕櫚酰化，恢復(fù)正常的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1循環(huán)，可用于該病的治療。

2.7 AP4M1相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病

De Pace等［38］在2018年報(bào)道AP4M1基因變異可導(dǎo)致AP4M1相關(guān)性神經(jīng)退行性疾?。ˋP4M1-associated neurodegeneration）。AP4M1基因定位于7q22，編碼銜接蛋白4（adaptin-4，AP-4）的亞單位，AP-4是一種參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的異四聚體復(fù)合物，AP-4缺陷患者的成纖維細(xì)胞和AP-4缺陷小鼠的神經(jīng)元均出現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白9A從離開反面高爾基體到定位于正確細(xì)胞器的過程被破壞，從而導(dǎo)致自噬功能受損，這說明該基因是通過改變自噬功能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。臨床表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、四肢癱瘓、運(yùn)動(dòng)功能障礙、智力下降，磁共振上可發(fā)現(xiàn)蒼白球鐵沉積。基于發(fā)病機(jī)制，該研究提出可研發(fā)從反面高爾基體中分選并誘導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白9A定位于正確細(xì)胞器位置的藥物來治療該病，但還需深入討論。

2.8 GTPBP2相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病

GTPBP2相關(guān)性神經(jīng)退行性疾?。℅TPBP2-associated neurodegeneration） 由Zinoviev等［39］在2018年首次報(bào)道，由GTPBP2基因變異所致，該基因定位于6p21.1，編碼一種GTP結(jié)合蛋白，可結(jié)合GTP或GDP。Gillis等［40］指出GTPBP2基因變異后通過調(diào)節(jié)BMP和Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致體內(nèi)GTP結(jié)合蛋白2升高，GTP結(jié)合蛋白2可抑制axin蛋白合成，從而導(dǎo)致axin蛋白減少，進(jìn)而引起疾病的發(fā)生。臨床表現(xiàn)為精神障礙、共濟(jì)失調(diào)和肌張力障礙，磁共振上可發(fā)現(xiàn)蒼白球及黑質(zhì)鐵沉積。Gillis等［40］研究也提出GTP結(jié)合蛋白2抑制劑可抑制GTP結(jié)合蛋白2的合成，從而提高體內(nèi)axin蛋白水平，可用于治療該病。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，NBIA包含一組由不同致病基因?qū)е碌募膊?，具有高度的遺傳異質(zhì)性，但磁共振上都可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵離子沉積。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多亞型被報(bào)道。盡管其發(fā)病機(jī)制有一定進(jìn)展，并為其治療研究提供了新的思路，但仍需更多研究證實(shí)其可行性及有效性。本文綜述了近年來該病的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展，以期提高兒科醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，幫助臨床醫(yī)師及早甄別該病，同時(shí)也為后續(xù)研究提供切入點(diǎn)，希望未來能為更多患者帶來益處。