林慧佳 羅芳 馬曉路

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江杭州 310003）

1 病例介紹

（1）病史：患兒男，生后3 d，因氣促2 d、發(fā)紺1 d入院。2 d前（生后1 d）在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院母嬰同室發(fā)現(xiàn)呼吸稍增快，1 d前氣促明顯，無發(fā)熱，無少吃、少動，無咳嗽、抽搐等，轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)匦律鷥嚎浦委煔獯贌o改善，伴口周發(fā)紺，為進一步治療，轉(zhuǎn)入我院。患兒系第2胎第1產(chǎn)，胎齡39+5周，剖宮產(chǎn)出生，出生體重3 340 g，Apgar評分1 min 10分、5 min 10分，羊水清，臍帶、胎盤無異常。父親33歲，母親29歲，身體健康。母親孕期查B族鏈球菌陰性；母親既往胚胎停育1次，原因不詳。否認近親結(jié)婚，家族中無遺傳性疾病及其他重大疾病史。

（2） 入 院 體 檢 ：T 36.7℃ ，P 150次/min，R 78次/min，BP 71/37 mm Hg， 平 均 動 脈 壓46 mm Hg，鼻導(dǎo)管吸氧下SpO296%，反應(yīng)可，哭聲響亮，輕度三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，心尖搏動最強點位于右側(cè)鎖骨中線第5肋間，心臟聽診右側(cè)胸腔明顯，心律齊，未聞及雜音，腹軟，肝肋下1 cm，脾肋下未及，腸鳴音3～5次/min，四肢肌張力正常，生理反射可引出，毛細血管再充盈時間2 s。

（3）輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.7×109/L（參考值：15.00×109/L～20.00×109/L），余正常。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：23.36 mg/L（參考值：0～8 mg/L）。血氣分析示pH 7.229，PCO262.6 mm Hg，PO244.2 mm Hg。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性。痰解脲脲原體、沙眼衣原體DNA陰性。胸腹X線片（入院第1天）示雙肺紋理增多，心尖偏右，胃泡影似位于右上腹，左上腹偏密實，肝影可能（圖1）。心臟超聲（入院第3天）示鏡像右位心，房間隔缺損。頭顱B超未見異常。腹部超聲示內(nèi)臟反位，肝膽脾胰未見明顯異常；雙腎、輸尿管、雙側(cè)腎上腺未見明顯異常。胸部心臟大血管CT血管成像及氣道重建（入院第5天）示鏡像右位心伴內(nèi)臟反位，房間隔缺損，右位主動脈弓（圖2）；雙肺透亮度不對稱，雙肺紋理增多，模糊，肺野內(nèi)散在模糊片狀密度增高影，氣管及支氣管通暢。行床邊支氣管鏡（入院第6天，患兒生后9 d）檢查示經(jīng)鼻進鏡順利，鼻腔可見大量膿性分泌物，喉、聲帶無異常，左右主支氣管開口及各分支開口通暢，黏膜略充血水腫，各管腔內(nèi)可見較多膿性分泌物，予0.9%氯化鈉溶液灌洗，洗出黏液栓樣液體。入院第14天自動聽性腦干反應(yīng)示雙耳通過測試。

圖1 患兒入院第1天胸腹X線片結(jié)果 雙肺紋理增多，心尖偏右（藍色箭頭所示），胃泡影位于右上腹（紅色箭頭所示），左上腹偏密實，考慮肝影（黑色箭頭所示）。

圖2 患兒入院第5天胸部心臟大血管CT血管造影及氣道重建結(jié)果 圖A、B示右位心、右位主動脈弓（箭頭所指為右位主動脈弓）。

2 診斷思維

患兒病例特點：（1）足月適于胎齡兒，急性起病；（2）生后1 d即開始出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺癥狀；（3）CRP輕度升高，胸片及胸部CT提示肺野片狀增高影，超聲提示鏡像右位心、內(nèi)臟反位，支氣管鏡提示鼻腔大量膿性分泌物及氣管腔內(nèi)較多膿性分泌物。家族史無特殊?；純簽樾律鷥浩诔霈F(xiàn)的呼吸困難，結(jié)合病例特點，主要從3個方面考慮：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。涸摶純撼錾鷷r無窒息史，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭顱B超未見異常，無缺氧、顱內(nèi)出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，故不支持神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響呼吸中樞功能，引起呼吸癥狀。（2）循環(huán)系統(tǒng)疾?。盒律鷥簢乐氐南忍煨曰蚝筇煨孕呐K病、持續(xù)肺動脈高壓等常伴有心力衰竭，引起肺淤血、肺順應(yīng)性下降，出現(xiàn)換氣功能障礙，從而導(dǎo)致呼吸困難。該患兒雖然心臟超聲提示鏡像右位心，但無并發(fā)先天性心臟病、心功能異常、肺動脈高壓等。另外，新生兒紅細胞增多癥或貧血可因缺氧引起呼吸困難，但該患兒血紅蛋白正常，不支持紅細胞增多癥或貧血。（3）呼吸系統(tǒng)疾?。盒律鷥浩诔霈F(xiàn)呼吸困難最常見為新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺、吸入性肺炎、感染性肺炎。該患兒發(fā)生呼吸困難并非生后6～12 h，胸片無細網(wǎng)狀顆粒影、肺透亮度減低、支氣管充氣征等，故不支持新生兒呼吸窘迫綜合征；患兒呼吸困難并非一過性、自限性，胸片也無葉間積液、云霧狀陰影等，故不支持濕肺；患兒出生時無吸入病史，羊水清且無糞染，故不支持吸入性肺炎；患兒輔助檢查提示CRP升高，需排除新生兒感染性肺炎，但病原體檢查均陰性，治療后雖CRP正常但氣促癥狀無好轉(zhuǎn)。另外，胸片上無氣胸、縱隔氣腫、心包積氣、肺囊腫，無膈面抬升，胸腔未見腸管影，肺容積未見異常等，故不支持肺氣漏、先天性肺囊腫、先天性肺發(fā)育不全、膈疝、膈膨升等先天性肺部疾病。胸部CT氣道重建和支氣管鏡檢查均提示支氣管通暢，故不支持氣管狹窄或氣管畸形等。因此考慮是否存在其他特殊的呼吸系統(tǒng)疾病。因患兒影像學(xué)檢查證實有內(nèi)臟反位，鏡像右位心，還需警惕是否存在先天性血管環(huán)畸形。血管環(huán)會對氣管和食管產(chǎn)生不同程度的壓迫而產(chǎn)生狹窄梗阻，造成呼吸困難等癥狀。胸部大血管增強CT及三維重建技術(shù)可以顯示血管與氣管、食管的位置關(guān)系；纖維支氣管鏡檢查可以明確是否存在氣管狹窄。但該患兒的胸部大血管增強CT和氣道重建檢查結(jié)果未見氣管狹窄和異常血管環(huán)，故不支持先天性血管環(huán)畸形。

排除上述疾病，結(jié)合患兒癥狀及輔助檢查，考慮：（1）因患兒存在內(nèi)臟反位這一特點，考慮存在先天發(fā)育畸形，需明確是否為遺傳性疾病或染色體異常、其他綜合征等；（2）請呼吸?？漆t(yī)師會診，解讀纖維支氣管鏡檢查結(jié)果，因鼻腔、氣管腔內(nèi)見膿性分泌物，考慮存在纖毛功能障礙，確診需要黏膜活檢電鏡檢查，基因檢測可作為補充。結(jié)合這兩點，因新生兒行黏膜活檢困難，故行基因檢測進一步明確。

3 進一步檢查

征得家屬同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血3 mL（EDTA抗凝）送檢邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所行一家三口全外顯子基因檢測，對測序結(jié)果中變異位點行Sanger測序驗證。基因結(jié)果提示患兒DNAH5基因存在1個大片段雜合缺失和1個半合子突變。前者為exon 48_50雜合缺失，來源于患兒母親。后者為c.7915C＞T（p.R2639X），第48號外顯子第7 915號核苷酸由胞嘧啶C變?yōu)樾叵汆奏（NM_001369）的半合子突變，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生無義突變；患兒父親該位點雜合變異，母親該位點無變異（圖3），人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk/）已有該位點與Kartagener綜合征的致病性報道。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）［1］遺傳變異分類標(biāo)準和指南，DNAH5基因exon 48_50大片段雜合缺失可能導(dǎo)致基因功能喪失，符合PVS1；該變異為genomAD數(shù)據(jù)庫（http://gnomad.broadinstitute.org）、DGV數(shù)據(jù)庫（http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home）正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異，符合PM2；因此該變異被判定為可能致病性變異。DNAH5基因c.7915C＞T（p.R2639X）為無義突變，可能導(dǎo)致基因功能喪失，符合PVS1；該變異為千人數(shù)據(jù)庫正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異，在ESP數(shù)據(jù)庫（http://evs.gs.washington.edu/EVS）、ExAC數(shù)據(jù)庫 （http://exac.broadinstitute.org）正常對照人群中頻率極低，符合PM2；HGMD數(shù)據(jù)庫已有該位點隱性遺傳的病例報道，變異標(biāo)簽為致病突變，ClinVar數(shù)據(jù)庫（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar）對該位點的致病性分析為致病性，與原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）相關(guān)，符合PM3；因此該變異被判定為致病性變異。

圖3 患兒及其父母DNAH5基因測序圖 圖A～C為拷貝數(shù)變異分析結(jié)果，提示患兒DNAH5基因存在exon48_50雜合缺失（箭頭所指區(qū)域），患兒父親無缺失，患兒母親雜合缺失。圖D～F為DNAH5基因突變位點Sanger測序圖（c.7915C＞T），提示患兒DNAH5基因存在c.7915C＞T的半合子突變，患兒父親該位點雜合變異，母親該位點無變異。箭頭所指為突變位點。

4 臨床經(jīng)過

入院后予以氧療，頭罩吸氧2 d后因仍有氣促，且血氣分析提示PCO2進行性上升，給予改高流量鼻導(dǎo)管吸氧5 d，緩解后再予鼻導(dǎo)管吸氧22 d后停用。因CRP升高，予以青霉素、頭孢噻肟抗感染治療5 d。同時給予胸部物理治療，吸痰，布地奈德、沙丁胺醇霧化，氨溴索化痰等支持治療?；純鹤≡?2 d后，病情穩(wěn)定，予以出院。出院1個月門診隨訪，患兒大氣吸入下氧飽和度穩(wěn)定，無需吸氧，暫無呼吸道感染疾病發(fā)生。

5 診斷及診斷依據(jù)

診斷：Kartagener綜合征。診斷依據(jù)：（1）足月兒，生后出現(xiàn)氣促、發(fā)紺等呼吸困難表現(xiàn)。（2）體檢及輔助檢查提示內(nèi)臟反位。（3）纖維支氣管鏡檢查提示鼻腔和支氣管腔內(nèi)可見膿性分泌物。（4）存在DNAH5基因有1個雜合缺失和1個半合子突變。

6 討論

纖毛是從上皮細胞游離面伸出來，類似毛發(fā)的細胞器。傳統(tǒng)上，纖毛分為3類：初級纖毛、節(jié)點纖毛、運動纖毛。節(jié)點纖毛在建立左-右主體定位中起著至關(guān)重要的作用，在胚胎期，節(jié)點纖毛具有引導(dǎo)正常胚胎心臟向左側(cè)移動的作用，其異?？蓪?dǎo)致偏側(cè)缺陷，包括內(nèi)臟反位和一系列內(nèi)臟位置不明的情況，這可能也與先天性心臟異常有關(guān)。纖毛功能障礙及內(nèi)臟反位［2］，即定義為Kartagener綜合征，是一種纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能異常的常染色體隱性遺傳病，最先由Kartagener在1933年命名，是PCD的一種，約占PCD的50%。其特點是纖毛結(jié)構(gòu)異常和/或功能損害，纖毛清除黏液功能障礙。

Kartagener綜合征的典型表現(xiàn)為支氣管擴張、慢性鼻竇炎、內(nèi)臟反位三聯(lián)征。在不同的年齡階段，其臨床表現(xiàn)也不盡相同，但呼吸道癥狀是疾病經(jīng)典表現(xiàn)的一部分：包括反復(fù)的肺部感染，伴發(fā)熱、咳嗽、膿痰、咯血，甚至加重而伴有胸悶、氣短等。但因呼吸道疾病的大多數(shù)癥狀或體征在健康兒童中也常見，因此對該疾病的正確診斷有可能延后［3］。在歐洲，調(diào)查表明診斷PCD時的中位年齡是5.3歲，如伴有內(nèi)臟反位的患兒確診的平均年齡是3.5歲［4］。靳雨婷等［5］調(diào)查中國55例和國外61例Kartagener綜合征患兒，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)診斷年齡為（9.2±3.7）歲，比國外更晚。但對于新生兒來說，沒有支氣管擴張、鼻竇炎等典型的呼吸道癥狀，因此對于新生兒期診斷Kartagener綜合征是難點。研究發(fā)現(xiàn)，超過85%以上的PCD患兒存在新生兒呼吸窘迫癥狀［6］。造成呼吸困難的原因并不明確，可能是因為需要把羊水從肺部清除。通常這種呼吸困難不是像新生兒常見呼吸疾?。ㄈ鐫穹巍⑿律鷥汉粑狡染C合征）在生后不久發(fā)生，而是在12～24 h后發(fā)生［7］；部分患兒可能是在生后數(shù)天或數(shù)周出現(xiàn)呼吸困難。此外，部分患兒可能會有鼻塞、咳嗽等［8］。

因此，臨床上無法解釋的新生兒呼吸窘迫需要警惕PCD。研究表明超過75%的PCD足月新生兒需要持續(xù)吸氧數(shù)天至數(shù)周［9］；對于出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫的患兒，PCD需要更長的吸氧時間，平均需要15.2 d，明顯長于對照組（0.8 d）［10］。如果新生兒出現(xiàn)不能解釋的呼吸窘迫，同時伴有肺葉萎陷、內(nèi)臟反位，和/或氧療時間大于2 d的，需考慮PCD［11］。本例患兒氣促等呼吸困難癥狀排除了常見疾病，治療后仍有氣促癥狀，通過檢查進一步明確了診斷，這也是國內(nèi)首例報道的在新生兒期確診的Kartagener綜合征。

Kartagener綜合征患兒的胸部X線片可能會出現(xiàn)肺部上葉和中葉萎陷，通常會被診斷為新生兒肺炎［12］。但影像學(xué)上新生兒早期并無支氣管擴張、鼻竇炎典型表現(xiàn)。支氣管鏡的檢查需要呼吸?？漆t(yī)師操作或協(xié)助會診，相對于新生兒醫(yī)師更有經(jīng)驗，能進一步提高診斷率。

通過黏膜活檢電鏡檢查纖毛的超微結(jié)構(gòu)是診斷該病的金標(biāo)準［13］，可通過鼻刷取下鼻甲黏膜或支氣管鏡檢查取下氣道黏膜獲得上皮標(biāo)本。動力臂缺失是最常見的結(jié)構(gòu)異常，其他包括動力臂數(shù)目減少、微管排列紊亂等［10］。除了臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果，因新生兒黏膜活檢困難，基因檢測是明確診斷的重要補充手段［14］。

DNAH5和DNAI1是目前已知的PCD患者最主要的致病基因，分別在28%和10%的PCD患者中發(fā)現(xiàn)［15］。DNAH5基因突變通常與外動力臂缺陷、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位和男性不育有關(guān)［16］；DNAI1基因突變可導(dǎo)致外動力臂變短或缺失。除此之外，其他發(fā)現(xiàn)的基因突變包括：DNAH11［17］，其編碼外動力蛋白重鏈，與內(nèi)臟轉(zhuǎn)位有關(guān)；DNAI2可致外動力臂缺陷，因其可控制身體左右極性，突變可致身體隨機的左右不對稱［18］；ARMC4的突變可導(dǎo)致外動力臂缺陷，致內(nèi)臟轉(zhuǎn)位和纖毛不能運動［19］。本例患兒經(jīng)基因檢查明確為DNAH5基因突變，支持Kartagener綜合征的診斷。

目前臨床上并無Kartagener綜合征的特效療法，以對癥治療為主。建議所有患者都應(yīng)進行常規(guī)臨床就診，以通過痰或口咽培養(yǎng)進行肺活量測定監(jiān)測和呼吸道培養(yǎng)監(jiān)測［20］。在任何年齡，建議每年至少進行2～4次就診，如果呼吸道癥狀惡化，則應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果選擇合適的抗生素治療。此外，最新的研究也表明基因治療可能是未來的新方向，通過“基因編輯”［21］的方法可以恢復(fù)正常的基因功能和纖毛運動，從而達到治療目的。基因治療正在興起一個新時代，但仍需更多的臨床研究證實。

對于Kartagener綜合征或PCD患兒的治療需要團隊合作，包括兒科醫(yī)生、呼吸科醫(yī)生、物理治療師、耳鼻喉科醫(yī)生、遺傳學(xué)家、放射科醫(yī)生、男科醫(yī)生等，為患者提供長期的治療和隨訪，各專科聯(lián)合提供綜合治療方案。當(dāng)然，如患者能早期診斷，及早接受治療和管理會獲得更好的臨床結(jié)局，預(yù)后相對良好［22］。

7 結(jié)語

新生兒期出現(xiàn)呼吸困難及合并內(nèi)臟反位，如無法用常見疾病解釋時，應(yīng)當(dāng)考慮到Kartagener綜合征。黏膜活檢電鏡檢查是目前診斷該病的金標(biāo)準，對于新生兒或小嬰兒活檢困難者，基因檢測可作為明確診斷的補充條件；及時識別和正確處理是本病的臨床難點。本文總結(jié)1例以新生兒期出現(xiàn)呼吸困難、合并內(nèi)臟反位為主要表現(xiàn)的Kartagener綜合征的診療過程，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識，減少漏診、誤診，及早發(fā)現(xiàn)，納入長期管理以獲得相對良好的預(yù)后。