史旭波,黃奕彬,彭煥佳,林楚嵐

胰腺癌屬消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，據(jù)報道，近年來世界范圍內(nèi)胰腺癌發(fā)病率與死亡率均呈逐年上升趨勢，預計到2030年將躍居癌癥死亡原因的第2位，而80%的患者在確診時已發(fā)現(xiàn)存在局部轉(zhuǎn)移[1]。目前手術(shù)仍是胰腺癌的主要治療手段之一，而術(shù)前準確評估胰腺癌患者病理特征、正確規(guī)劃手術(shù)治療方式，對改善患者預后尤為重要。影像學是評估胰腺癌病理特征的重要手段之一，臨床常用的影像學方法包括計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超聲等，其中MRI因具有良好的軟組織分辨率、可多方向和多序列成像、無輻射損害等優(yōu)點，被認為與CT相當甚至更優(yōu)，已被廣泛用于胰腺癌的診斷及鑒別診斷[2-3]。但常規(guī)MRI掃描對胰腺癌病理鑒別靈敏度較低，在鑒別組織浸潤程度等方面價值有限。而彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)作為MRI的功能性成像技術(shù)，可彌補常規(guī)MRI的不足，通過測量組織水分子的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)來定量描述腫瘤組織內(nèi)自由水分子的擴散能力情況，反映組織細胞的功能活動狀況，利于客觀評價病變特征[4]。本研究回顧性收集揭陽市慈云醫(yī)院收治且病理學確診的胰腺癌患者的臨床病理資料，分析DWI參數(shù)ADC值與胰腺癌患者臨床病理特征及預后的關(guān)系，以期為臨床胰腺癌診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2019年10月揭陽市慈云醫(yī)院收治的98例胰腺癌患者的臨床病理資料。98例患者中，男66例，女32例；年齡≥60歲59例，<60歲39例；腫瘤位置：胰頭65例，胰體尾33例；腫瘤最大直徑：≥4 cm者77例，<4 cm者21例；TNM分期：Ⅰ～ⅡA期58例，ⅡB～Ⅲ期40例；腫瘤分化程度：中-低分化58例，高分化40例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者43例；神經(jīng)侵犯者40例；血管侵犯者38例。本研究經(jīng)揭陽市慈云醫(yī)院倫理委員會審核同意。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①胰腺癌診斷以病理學檢查為依據(jù)，患者確診為胰腺導管腺癌；②既往無嚴重心、腎、腦、肺及代謝疾病等基礎(chǔ)疾病；③術(shù)前均行MRI常規(guī)掃描與DWI檢查；④術(shù)前未接受放療、化療、生物免疫治療或其他抗腫瘤輔助治療；⑤年齡>18歲；⑥患者均行胰腺癌根治性手術(shù)；⑦臨床資料及隨訪資料齊全。

1.2.2 排除標準 ①既往有其他惡性腫瘤病史、精神病史；②嚴重出凝血功能異常和(或)自身免疫性疾病、感染性疾?。虎垡蜻\動偽影或其他因素導致MRI圖像質(zhì)量不清晰；④有MRI檢查禁忌癥，如幽閉恐懼癥、安裝有心臟起搏器、體內(nèi)有金屬植入物等；⑤其他病理類型的胰腺癌患者，如胰腺囊性腫瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺鱗癌等；⑥術(shù)前發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；⑦圍手術(shù)期死亡及非腫瘤性死亡患者；⑧隨訪期間失訪患者；⑨接受新輔助放化療者。

1.3 方法

1.3.1 檢查方法 采用雙梯度1.5T Achieva磁共振超導型MRI進行檢查。檢查前禁食4～6 h，并于掃描前向患者介紹注意事項，訓練其呼吸及最大屏氣時間，囑其檢查過程中保持平穩(wěn)呼吸并減少肢體活動?；颊哐雠P位，足先進，應(yīng)用8通道腹部相控陣線圈，以呼吸門控輔助，盡量固定相控線圈，減少因呼吸等原因所致運動偽影。于常規(guī)掃描軸位T1加權(quán)圖像(T1 weighted images，T1WI)、脂肪抑制T2加權(quán)圖像(T2 weighted image，T2WI)后，通過前臂靜脈團注對比劑釓噴酸葡胺(北京北陸藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10960045)， 劑量0.1 mmol/kg，注射速度3.0 mL/s。對比劑注射后分別于第20 s、50 s、180 s獲取動脈期、靜脈期、延遲期軸位圖像，采用快速容積三維成像(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)序列，反轉(zhuǎn)時間(inversion time，TI)5.0 ms，重復時間(repeated time，TR)2.7 ms，回波時間(echo time，TE)1.3 ms，矩陣270×224，掃描視野(field of view，F(xiàn)OV)380 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距2.5 mm，激勵次數(shù)(number of excitations，NEX)0.72。于靜脈期與延遲期之間獲取冠狀位增強圖像，TI 5.0 ms，TR 3.8 ms，TE 1.6 ms，矩陣256×200，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚3.2 mm，層間距2.4 mm，NEX 0.72。DWI采用單次激發(fā)自旋回波-回波平面成像(spin echo-echo planar imaging，SE-EPI)序列， TR 5200 ms，TE 79 ms，矩陣128×128，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm，層厚 4 mm，層間隔1 mm，b值采用0、 500 s/mm2。后將掃描數(shù)據(jù)傳至GE ADW4.6 工作站行圖像后處理。選擇病灶顯示最大中心層面，于每個腫塊內(nèi)勾勒圓形感興趣區(qū)3次，并測量ADC值。由2名經(jīng)驗豐富的影像科副主任醫(yī)師以雙盲法閱片。

1.3.2 手術(shù)方式及預后隨訪 98例胰腺癌患者均行根治性手術(shù)，其中胰十二指腸切除66例，胰腺中段切除3例，胰體尾切除29例。術(shù)后采用電話回訪、門診或住院復查等方式進行隨訪，按月計算患者術(shù)后生存時間，起點為手術(shù)時間，終點為患者死亡時間或隨訪至12個月。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 影像學表現(xiàn)

常規(guī)MRI掃描顯示，98例患者病灶均呈稍長或長T1、稍長T2信號。而98例患者DWI圖像呈等、稍高及明顯高信號，其中34例呈稍高信號，與周圍組織的分界較為模糊；13例呈等信號，與遠端胰腺組織信號并無顯著差異，境界模糊；51例呈明顯高信號，境界清楚(見圖1～圖3)。

圖1 65歲，男，胰頭部中分化腺癌，侵犯十二指腸壁及胰腺外軟組織，見脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，免疫組化結(jié)果：CD34(血管+)，CEA(+)，CK7(+)，CK20(-)，P53(少數(shù)+)，Ki-67(約20%+)。胰腺切緣陽性，胰管上皮見重度異型增生；胃切緣及小腸切緣陰性

圖2 男性，64歲，上腹痛伴全身皮膚瘙癢半月余，伴鞏膜黃染。病理診斷：(胰頭腫物)，穿刺組織內(nèi)大量紅細胞、破碎柱上皮等、部分上皮乳頭狀增生，核具有異形性，結(jié)合臨床，考慮腺癌

圖3 (胰腺尾部占位)穿刺胰腺組織內(nèi)浸潤性腺癌，纖維性間質(zhì)增生、硬化，免疫組化結(jié)果：CK7(+)，CK19(+)，MUC-4(+)，CDX-2(-)，P53(約60%強+)，Ki-67(熱點灶約60%+)，結(jié)合臨床，病變考慮胰腺導管腺癌(中-低分化)

2.2 ADC值與胰腺癌臨床病理特征的關(guān)系

ⅡB～Ⅲ期者ADC值顯著低于Ⅰ～ⅡA期者(P<0.05)；中-低分化者ADC值顯著低于高分化者(P<0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者ADC值顯著低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)；有血管侵犯者ADC值顯著低于無血管侵犯者(P<0.05)，見表1。

表1 ADC值與胰腺癌臨床病理特征的關(guān)系

2.3 胰腺癌患者預后分析

所有患者術(shù)后均得到有效隨訪，隨訪時間為3～12個月，中位隨訪時間為6個月，無失訪病例。98例患者中，死亡34例，占34.69%；存活64例，占65.31%。死亡組TNM分期為ⅡB～Ⅲ期、中-低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯的比例顯著高于存活組(P<0.05)，且ADC值≤1.09×10-3mm2/s的比例顯著高于存活組(P<0.05)；兩組性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、神經(jīng)侵犯比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 死亡組與存活組臨床病理特征比較 [n(%)]

2.4 影響胰腺癌患者預后的多因素Logistic回歸分析

將胰腺癌患者預后狀況作為因變量，將TNM分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、ADC值作為自變量，納入Logistic回歸分析模型，行量化賦值，見表3。多因素Logistic回歸分析顯示，除TNM分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯外，ADC值也是胰腺癌患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表3 量化賦值表

表4 影響胰腺癌患者預后的多因素Logistic回歸分析

3 討論

胰腺癌屬一種常見的腹腔惡性腫瘤，起病較為隱匿，好發(fā)于胰頭部，45～65歲多發(fā)，惡性程度高，早期通常無明顯癥狀，出現(xiàn)癥狀時往往已進入晚期，預后差，Ⅰ期5年生存率約為8%，而Ⅳ期5年生存率僅為3%[5-6]。目前根治性手術(shù)是治療該病的首選方式，但具體手術(shù)方式的制定與腫瘤部位、大小等密切關(guān)聯(lián)，同時考慮腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學分級、血管和神經(jīng)侵犯等是影響患者術(shù)后預后的重要因素，故早期判斷胰腺癌臨床病理特征并制定合理的手術(shù)方案，對患者預后尤為重要[7-9]。而MRI具有無創(chuàng)傷、無輻射、軟組織分辨率高等特點，是目前臨床公認的評估胰腺癌的重要影像學手段。DWI作為MRI的一種功能性成像技術(shù)，可自分子水平上檢測腫瘤組織病理生理改變情況，其定量指標ADC值已被證實在胰腺癌早期診斷及鑒別診斷方面具有重要價值。Dalah等[10]報道認為，ADC值大小與組織內(nèi)細胞排列分布狀況、胞內(nèi)大分子物質(zhì)含量、細胞膜完整程度等密切相關(guān)，通常腫瘤組織內(nèi)細胞增殖活躍，細胞密度增加，水分子擴散受限較正常組織更為明顯，故其ADC值較低。因此，通過ADC值可定量反映胰腺癌擴散受限程度，從而判斷ADC值與臨床病理特征之間的關(guān)系[11-12]。但目前鮮有報道分析DWI參數(shù)ADC值與胰腺癌患者臨床病理特征及預后的關(guān)系，故本研究對此進行初步探討。

本研究結(jié)果顯示，ADC值與胰腺癌患者性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑均無明顯關(guān)系，但與TNM分期、腫瘤分化程度明顯相關(guān)，TNM分期越晚、分化程度越低的患者，ADC值越低。方樂平等[13]報道TNM分期是判斷癌細胞或組織部位和淋巴結(jié)近、遠處轉(zhuǎn)移的常用指標，其分期越晚，提示癌細胞惡性程度越高，預后越差；中、高分化型癌細胞多呈成熟形態(tài)，生長緩慢，惡性程度較低，轉(zhuǎn)移風險偏小，而低分化腫瘤細胞具有增殖潛質(zhì)，轉(zhuǎn)移發(fā)生風險較高，影響患者術(shù)后預后。筆者推測，胰腺癌患者TNM分期越晚，預示腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤程度越嚴重，組織內(nèi)水分子擴散更易受限，導致ADC值越低；而胰腺癌組織分化程度越低，提示細胞越不成熟、核異型性明顯，腫瘤細胞增多且體積偏大，細胞核、胞漿比大，細胞排列緊密，致使微血管密度升高，細胞外間隙明顯減小，促使組織細胞內(nèi)水分子擴散運動受限，導致ADC值較低[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，ADC值與胰腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與Ma等[17]報道相似，推測存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者腫瘤細胞生長較為迅速，細胞分裂快，組織間隙窄，細胞密度較高，水分子擴散欠佳，故ADC值明顯下降。但有報道表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與其發(fā)生部位、病理類型、分化程度等因素密切相關(guān)，單一測量腫瘤病灶ADC值并不能完全反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)[18]。因此，關(guān)于ADC值與胰腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，今后仍需深入探討。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，ADC值與胰腺癌患者血管侵犯有關(guān)，推測可能與血管侵犯所致腫瘤血流灌注變化有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，98例患者術(shù)后均隨訪3～12個月，發(fā)現(xiàn)存活64例，占65.31%，與陳凱等[19]報道的結(jié)論(胰腺癌根治術(shù)患者術(shù)后1年生存率為65.1%)相似。陳燕等[20]也報道胰腺癌患者術(shù)后1年生存率僅為63.9%，證實了本結(jié)論。而目前關(guān)于胰腺癌手術(shù)患者的預后因素，臨床相關(guān)報道較多，其中TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯被認為是影響胰腺癌患者生存預后的獨立因素[21]。本研究結(jié)果顯示，TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯是胰腺癌患者預后不良的獨立危險因素，與既往報道[22]基本一致。TNM分期越晚，術(shù)后預后越差，可能由于晚期患者腫瘤已出現(xiàn)廣泛浸潤轉(zhuǎn)移，致使腸系膜血管和腹腔大血管被侵犯，導致預后較差；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者腫瘤體積往往較大，腫瘤已侵犯至胰腺外，中晚期患者多，腫瘤分化程度較差，故預后較差；而血管侵犯也意味著腫瘤侵犯周圍臟器及血管，提示可能預后不良。

此外，本研究結(jié)果顯示，ADC值也是胰腺癌患者預后不良的獨立危險因素，提示ADC值越低，患者預后可能越差。王子晗等[23]報道胰腺癌放療前后ADC值變化對胰腺癌放療后療效評價具有重要應(yīng)用意義。陸海鳳等[24]報道ADC是胰腺癌化療早期療效的有效評價指標，早期ADC值變化與患者生存率密切相關(guān)。國外也有大量報道表明，ADC值與癌癥患者預后密切相關(guān)，是判斷患者預后的獨立因素[25]。推測原因，胰腺癌多數(shù)是因胰腺導管上皮細胞病變所致，病變的腫瘤細胞多屬有序致密排列，細胞間質(zhì)中往往有大量增生纖維出現(xiàn)，致使細胞外空間變小，細胞間壓力劇增，導致水分子擴散受限，故胰腺癌區(qū)ADC值減低；而ADC值越低，反映腫瘤侵襲性越強，惡性程度越高，提示預后越差。

綜上所述，MRI DWI參數(shù)ADC值可較好反映胰腺癌患者病理特征，與TNM分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯密切相關(guān)，同時也是患者術(shù)后預后不良的獨立危險因素，可為胰腺癌患者診療方案的制定及預后評估提供參考，臨床應(yīng)引起足夠重視。