羅宇晨，林壁濤，張玥，喬偉光，張強，智發(fā)朝，李躍，劉思德

消化道黏膜下腫瘤(submucosal tumors，SMT)是起源于消化道黏膜層以下各層(主要包括黏膜肌層、黏膜下層及固有肌層)的隆起性病變，大多數(shù)SMT表現(xiàn)為良性病變，惡性病變不足15%[1]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)胃鏡下SMT檢出率可達0.3%～2.0%[2]。另外，胃SMT組織病理學類型復雜，主要表現(xiàn)為胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、平滑肌瘤及異位胰腺[3]。近年來由于內(nèi)鏡技術(shù)的成熟及其切除SMT安全有效、并發(fā)癥少、費用低等優(yōu)勢凸顯，內(nèi)鏡下治療成為了治療SMT的主要治療方式[4-5]。內(nèi)鏡下切除術(shù)(endoscopic resection，ER)已是那些依從性較差且無相關(guān)手術(shù)禁忌癥的胃小SMT患者的首選術(shù)式。目前運用最廣泛的手術(shù)有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)和內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection, EFTR)。在實際臨床工作中，對于直徑>10 mm的胃SMT，ESD及基于ESD的EFTR均是安全有效的內(nèi)鏡治療方式。但是ESD和EFTR在直徑≤10 mm的胃SMT治療方面似乎顯得十分復雜且操作困難，且不一定能取得好療效。透明帽輔助內(nèi)鏡下切除術(shù)(cap-assisted endoscopic resection，CER)和內(nèi)鏡下套扎術(shù)(endoscopic band ligation，EBL)具有簡單、快捷及方便等優(yōu)點，因此，我院內(nèi)鏡中心通常采用此兩種術(shù)式治療直徑≤10 mm胃SMT。本團隊通過采用CER切除28例胃SMT來初步驗證，所有患者均完全切除，平均手術(shù)時長為23.9 min[6]。然而在接下來幾年里，我們將CER大規(guī)模運用于臨床的過程中發(fā)現(xiàn)了些許問題，特別是當多個患者在不同時期發(fā)生嚴重出血時，我們開始重新評估CER的安全性。因此，本文旨在評估及比較CER和EBL治療直徑≤10 mm的胃SMT的安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集了2010年6月至2017年6月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院診斷為原發(fā)性胃SMT患者562例，其中227例符合本研究納入標準。納入標準：①明確診斷為胃SMT；②SMT最大直徑≤10 mm；③患者無法定期監(jiān)測胃SMT。排除標準有：①伴有嚴重疾病，如晚期惡性腫瘤、器官衰竭等；②胃SMT發(fā)生鄰近播散者已行胃切除術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移。本研究收集了包括性別、年齡、臨床癥狀、腫瘤位置、腫瘤大小及病理結(jié)果等在內(nèi)的標準人口學資料及臨床資料，記錄了包括手術(shù)時長、術(shù)中出血量、術(shù)中穿孔率、術(shù)后出血率、住院時間及并發(fā)癥發(fā)生率等的手術(shù)細節(jié)。其中并發(fā)癥定義為術(shù)中及住院期間術(shù)后出血、內(nèi)鏡下無法處理的穿孔及嚴重感染。術(shù)中出血量由抽吸液總量與輸液量之差計算得出。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院機構(gòu)審查委員會批準(NO.NFEC-2017-149)，并且遵行《赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準備 患者入院后完善三大常規(guī)、凝血功能、生化功能及胃腸道腫瘤標志物等檢查，排除手術(shù)禁忌癥。術(shù)前患者已行普通胃鏡及超聲胃鏡檢查，檢查結(jié)果包括腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤起源、表面情況。服用抗小板藥物及抗凝藥的患者于術(shù)前停藥1周。

1.2.2 手術(shù)操作 所有進行ER的術(shù)者均為具有3年以上內(nèi)鏡治療經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師。在我們首次報道中[6]，CER之前稱為透明帽吸引腫物切除術(shù)(cap-aspiration lumpectomy, CASL)。其操作步驟如下：透明帽安裝在內(nèi)鏡前端，進鏡后在內(nèi)鏡下定位胃SMT，確定腫物具體位置后輕輕吸取小片腫物上覆蓋的胃黏膜組織。將圈套器通過透明帽輕輕收緊固定于透明帽所吸引的圓形組織周圍，隨后加大吸引將腫物連同上覆黏膜全部吸引入透明帽中，將圈套器進一步送向已被吸引入透明帽中的組織根部并進一步收緊圈套器，可反復進行上述步驟直至圈套器被固定在合適位置并完全收緊。隨后將腫瘤及上覆黏膜通過電灼燒完整切除。將切除的腫瘤吸引出并送檢病理科。在沒有透明蓋的情況下再次行內(nèi)鏡檢查，以便仔細評估創(chuàng)面是否出現(xiàn)穿孔、動脈出血或腫瘤殘留等情況。最后用鈦夾封閉創(chuàng)面或穿孔部位(圖1a-d)。EBL操作步驟為使用尖端帶有透明蓋的標準內(nèi)鏡，將透明帽蓋于病灶上方，施加最大持續(xù)吸引，在腫物基底部周圍松開套扎器(圖1e-h)，腫物結(jié)扎后會發(fā)生局部缺血，隨后脫落。建議所有患者術(shù)后定期內(nèi)鏡下隨訪，以便發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留及復發(fā)情況。

圖1 CER(A-D)和EBL(E-H)具體步驟 A：將透明帽安裝于內(nèi)鏡尖端，高頻電圈套器固定于透明帽環(huán)形凹槽中，定位SMT；B：充分吸引，將腫瘤吸入透明帽后收緊圈套器，切除腫瘤；C：全層切除術(shù)后出現(xiàn)穿孔；D：然后用鈦夾閉合穿孔。E：多帶套扎器固定于內(nèi)鏡尖端，靶向SMT；F：充分吸引，將腫瘤吸入透明帽內(nèi)后，在基部周圍松開套扎器；G：松開套扎器后確認SMT已完全結(jié)扎；H：6個月后胃鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)扎處腫瘤脫落，原發(fā)部位未見腫瘤殘留

1.2.3 術(shù)后處理 所有患者術(shù)后均予禁食，每12 h靜脈注射一次PPI，常規(guī)行補液等支持治療。由禁食逐步過渡流質(zhì)飲食、半流質(zhì)飲食，最后恢復正常飲食。若術(shù)中發(fā)生穿孔，加用抗生素3 d。如術(shù)中出現(xiàn)大面積滲血或活動性出血，可通過活檢鉗緊急止血，術(shù)后立即加放置胃管灌洗。術(shù)后觀察所有患者有無出血、穿孔、感染等并發(fā)癥，根據(jù)患者實際情況采用相應(yīng)措施干預(yù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較

本研究共納入227例患者，男性83例(37.6%)，女性144例(63.4%)；年齡18～74歲，平均(51.9±9.7)歲。近70%的患者發(fā)現(xiàn)SMT前已出現(xiàn)腹部不適、腹脹、惡心嘔吐等消化道癥狀。其中CER組100例，EBL組127例，兩組的基線特征無顯著性統(tǒng)計學差異，見表1。

表1 兩組的一般資料情況[n(%)]

2.2 內(nèi)鏡下病變特征

227例胃SMT患者行內(nèi)鏡下切除腫瘤前均行超聲內(nèi)鏡檢查，SMT病變平均大小為(7.53±1.95)mm；其中216例(95.1%)起源于固有肌層，9例(4.0%)起源于黏膜下層，只有2例(0.9%)起源于黏膜層。關(guān)于SMT位置，193例(85.0%)位于胃底，22例(9.7%)位于胃體，4例(1.8%)位于胃竇。

此外，在胃鏡檢查過程中發(fā)現(xiàn)超過95%的SMT病變表面正常，僅有3例(1.3%)存在腫瘤中心凹陷，未發(fā)現(xiàn)腫瘤中心潰瘍現(xiàn)象。兩組內(nèi)鏡下特征比較如表2所示。

表2 兩組內(nèi)鏡下病變特征比較

2.3 兩組手術(shù)指標比較

如表3所示，與EBL組比較，CER組手術(shù)時間更短(P<0.001)，但術(shù)中出血量更多(P<0.001)。而兩組在住院時間及住院費用比較無統(tǒng)計學差異(P均>0.05)。此外，CER組并發(fā)癥總發(fā)生率(P=0.001)更高。如表4所示，CER組中觀察到8例患者出現(xiàn)術(shù)中出血(最大失血量可達1 000 mL)及6例患者出現(xiàn)術(shù)后嚴重并發(fā)癥(2例術(shù)后感染與4例術(shù)后出血)，而EBL組未發(fā)現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥，術(shù)后穿孔3例。所有并發(fā)癥(14例)均及時發(fā)現(xiàn)并處理，患者均在癥狀緩解后順利出院。在8例術(shù)中出血患者中，2例使用鈦夾夾閉止血(圖2，1例術(shù)中出血的CER組患者行鈦夾止血過程)，5例使用OTSC治療，1例行動脈栓塞術(shù)止血。9例術(shù)后并發(fā)癥患者中，4例(2例術(shù)后出血與2例術(shù)后感染)經(jīng)內(nèi)鏡止血、輸血、抗休克或抗感染治療后好轉(zhuǎn)，2例術(shù)后出血患者因漿膜層血管出血伴腹腔內(nèi)積血行急診手術(shù)，剩余3例術(shù)后穿孔患者予觀察及保守治療后癥狀緩解。

表3 兩組術(shù)中出血量、手術(shù)時間、住院時間及費用比較[M(Q1，Q3)]

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

圖2 1例患者行透明帽輔助內(nèi)鏡切除術(shù)(CER)出現(xiàn)動脈出血 A:位于胃底的較小黏膜下腫瘤經(jīng)EUS提示腫瘤起源于固有肌層；B、C:術(shù)后發(fā)生動脈性出血和活動性出血；D：使用5個止血鉗止血；E：切除后包裹良好的腫瘤直徑約10 mm；F：病理結(jié)果示胃間質(zhì)瘤。

2.4 兩組組織病理結(jié)果比較

圖3 兩組標本術(shù)后病理分類直方圖 其他包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、異位胰腺、異位脾、神經(jīng)鞘瘤、黏液下囊腫和炎性增生等

3 討論

目前指南對于胃小SMT的切除適應(yīng)癥及治療方式仍存在很大爭議。2017年美國胃腸道內(nèi)鏡學會制定的上消化道黏膜下病變內(nèi)鏡診療指南[7]指出：腫瘤最大直徑<2 cm且起源于固有肌層的SMT，不伴有臨床并發(fā)癥及短期增大趨勢，建議定期監(jiān)測隨訪。然而患者對于自身SMT定期監(jiān)測的依從性較差，根據(jù)指南所推薦的定期接受EUS監(jiān)測的患者不足50%[8]。2018年中國消化道SMT內(nèi)鏡診治專家共識[1]建議：對于那些SMT術(shù)前檢查或活檢病理懷疑有惡性潛能、無法規(guī)律隨訪監(jiān)測、短期內(nèi)腫瘤增大或者內(nèi)鏡治療意愿強烈的患者，可予選擇內(nèi)鏡下切除。2020年中國CSCO首次發(fā)布的《胃腸間質(zhì)瘤診療指南2020》與美國NCCN發(fā)布的《NCCN胃腸間質(zhì)瘤診療實踐指南》均推薦：對于那些病變<2 cm并且EUS表現(xiàn)出不良征象(包括邊界不規(guī)則、潰瘍、強回聲及異質(zhì)性)的胃腸間質(zhì)瘤，應(yīng)考慮切除[9]。

另一方面，近年來多種內(nèi)鏡下切除技術(shù)運用于胃SMT的治療，但這些治療方式各有優(yōu)缺點。目前指南無推薦標準內(nèi)鏡治療來處理直徑≤10 mm的胃小SMT。Sun S等[10-11]人首次證實了EBL及EUS隨訪方案用來治療小GIST是安全有效的策略。然而，EBL主要缺點在于無法獲取標本進行組織病理學評估，阻礙了此種治療方式的廣泛運用?，F(xiàn)ESD已被明確證實是治療SMT的有效治療方法[1-2,12]。本團隊在前期臨床工作中評估了ESD治療胃小GISI的短期及長期預(yù)后情況，結(jié)果顯示ESD能夠有效切除胃小GISI[13-14]。同時，我們還研發(fā)一種名為內(nèi)鏡下黏膜保留側(cè)向剝離術(shù)(endoscopic mucoma-sparing lateral dissection, EMSLD)的改良ESD手術(shù)，EMSLD對于胃小SMT切除更為安全，穿孔率低[15-16]。此外據(jù)文獻報道ESD腫瘤總體治療性切除率為66.7%，可能會導致腫瘤復發(fā)，且并發(fā)癥發(fā)生率達7.7%[17]。EFTR具有較高完整切除率，是治療胃SMT理想的微創(chuàng)治療方式。但是ESD、EFTR治療直徑≤10 mm的SMT顯得相對困難且操作復雜，有時還可能引起高危潛在風險，如穿孔或者出血等。

近年來我們采用CER治療大量患者的過程中發(fā)現(xiàn)許多問題。本研究也顯示CER會導致嚴重并發(fā)癥。CER組中有12例(12%)患者出現(xiàn)術(shù)中或術(shù)后出血，2例(2%)患者出現(xiàn)嚴重感染，并發(fā)癥總體發(fā)生率高于EBL組(14% vs 2.4%，P=0.001)，潛在出血風險高，特別是發(fā)生在胃底的腫瘤。其主要原因可能是胃底有著豐富血管網(wǎng)，完整切除時容易發(fā)生出血。據(jù)報道，OTSC輔助EFTR(圖4A’-E’)不同于傳統(tǒng)切除術(shù)式，是安全有效的選擇性黏膜下病變切除技術(shù)[18-19]。因此，采用OTSC閉合CER術(shù)后創(chuàng)面是預(yù)防并發(fā)癥的有效方法。專用全層切除裝(full-thickness resection device，F(xiàn)TRD)是由一個OTSC和一個預(yù)先安裝在透明帽上的息肉切除圈套器組成[20]。據(jù)文獻報道顯示FTRD治療上消化道SMTs的腫瘤治療性切除率較高(77%，43/56)，輕度或者中度不良反應(yīng)發(fā)生率為21%(12/56)，術(shù)后復發(fā)率為3%(1/34)[21]。EBL組中有3例患者發(fā)生遲發(fā)型穿孔。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，可能是圈套器安裝不當導致大量組織套扎緊密，其缺血過程迅速發(fā)生，在瘢痕形成前腫瘤出現(xiàn)脫落。

圖4 透明帽輔助EFTR(A-J)和OTSC輔助EFTR(A′-E′)操作步驟 (A,F)透明帽安裝于內(nèi)鏡尖端，高頻電圈套器固定于透明帽環(huán)形凹槽中，定位SMT；(B,G)充分吸引；(C,H)將腫瘤吸入透明帽后收緊圈套器，切除腫瘤；(D,I)全層切除術(shù)后出現(xiàn)穿孔；(E,J)然后用鈦夾閉合穿孔。(A′)透明帽安裝于內(nèi)鏡尖端，高頻電圈套器固定于透明帽環(huán)形凹槽中，定位SMT；(B′)充分吸引；(C′)腫瘤吸入透明帽后收緊息肉切除圈套器，切除腫瘤；(D′)松開OTSC；(E′)OTSC夾閉創(chuàng)面

本研究首次直接比較了兩種不同治療方法并對其提出了不同的看法。然而，本研究也存在局限性。首先，本研究為回顧性研究，存在選擇偏倚是其一種固有缺陷。其次，本單中心研究樣本量較小，可能限制了研究結(jié)果的普遍性。最后，本文未觀察患者術(shù)后隨訪及復發(fā)情況，之后我們將根據(jù)患者隨訪情況觀察比較腫瘤殘留及復發(fā)情況。

綜上所述，CER用于治療直徑≤10 mm的胃SMT的并發(fā)癥發(fā)生率較高，并非一種安全的方法。結(jié)論需要進一步研究來驗證。新型全層電切裝備可能在未來提供更好的解決方案和選擇。