陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

近30多年來(lái)，世界衛(wèi)生系統(tǒng)相關(guān)部門(mén)，如世界衛(wèi)生組織(WHO)、各國(guó)疾病控制中心或腫瘤協(xié)會(huì)及信息部門(mén)都對(duì)肺癌的流行病學(xué)發(fā)布各種信息，盡管數(shù)據(jù)不盡相同，但都表明肺癌的發(fā)病率與致死率一直占據(jù)全球各種惡性腫瘤的首位。肺癌主要的病理形態(tài)為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non -small cell lung cancer，NSCLC)。SCLC是肺癌的一種特殊病理類(lèi)型，屬于惡性度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌發(fā)病率的10%～15%，其特征為致死性高、腫瘤倍增時(shí)間(tumor doubling time ，TDT) 短、低分化、早期轉(zhuǎn)移、快速生長(zhǎng)，復(fù)發(fā)后無(wú)有效的治療方法。為方便放射治療(放療)選擇治療范圍和強(qiáng)度，SCLC的分期一直沿襲美國(guó)退伍軍人管理局肺研究組(Veterans Administration Lung Research Group，VALG)的二期分期法：分為局限期小細(xì)胞肺癌(limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC)，其病變限于一側(cè)胸腔，且能被納入一個(gè)放射治療視野內(nèi)，約占SCLC的30%；廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC)，病變超過(guò)一側(cè)胸腔，且包括心包積液或血行轉(zhuǎn)移。約占SCLC的70%，SCLC一旦確診，全是廣泛期，且患者都是晚期或已轉(zhuǎn)移。SCLC治療首選是放療和化學(xué)治療(化療)，一般情況下不采取手術(shù)治療，極少部分患者出現(xiàn)有手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，占2%～5%，但預(yù)后較差。近30年來(lái)，依托泊苷-鉑類(lèi)(etoposide-platinum，EP)藥物聯(lián)用是SCLC的主要治療方法。尋找治療SCLC的新方法迫在眉睫。由愛(ài)爾蘭Jazz生物制藥公司于2004年首先研制的lurbinectedin，暫譯名為蘆比替定，其他譯名為魯比菌素、盧比克替定 、盧比克丁、魯比卡丁、盧比丁丁、盧比賓丁、 魯賓丁丁等。代號(hào)PM-01183。英文化學(xué)名為(1’R，6R，6aR，7R，13S，14S，16R)-8，14-dihydroxy-6’，9-dimethoxy-4，10，23-trimethyl-19-oxo-2’，3’，4’，6，7，9’，12，13，14，16-decahydro-6aH-spiro[7，13-azano-6，16-(epithiopropanooxymethano) [1，3]dioxolo[7，8]Isoquinolino[3，2-b][3]benzazocine-20，1’-pyrido[3，4-b]indol]-5-yl acetate。中文化學(xué)名為(1’R，6R，6aR，7R，13S，14S，16R)-8，14-二羥基-6’，9-二甲氧基-4，10，23-三甲基-19-氧代-2'，3'，4'，6，7，9'，12，13，14，16-十氫-6aH-螺環(huán)[7，13-表氨基-6，16-(表硫代丙氧基甲烷氧基)[1，3]二氧雜環(huán)戊烯[7，8]異喹啉基[3，2-b][3]苯唑嗪-20，1’-吡啶基[3，4-b]吲哚]-5-基]乙酸。蘆比替定是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物，也是RNA聚合酶Ⅱ的抑制藥，能夠與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上小溝共價(jià)結(jié)合。RNA聚合酶Ⅱ在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中往往過(guò)度活化，蘆比替定可使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中畸變、凋亡、最終減少細(xì)胞增殖。在鉑類(lèi)耐藥細(xì)胞和SCLC移植異種腫瘤模型中觀察到很好的活性。Jazz生物制藥公司將蘆比替定的專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給愛(ài)爾蘭PharmaMar生物制藥公司，早期的研究焦點(diǎn)放在治療乳腺癌、宮頸癌等固體腫瘤，直至2013年才開(kāi)始關(guān)注治療SCLC。2019年4月26日，中國(guó)山東綠葉制藥集團(tuán)公司獲得PharmaMar制藥公司的獨(dú)家授權(quán)，許可開(kāi)發(fā)蘆比替定，用于治療包括SCLC在內(nèi)的多種適應(yīng)證，盡快促進(jìn)在中國(guó)獲得藥政部門(mén)上市的授權(quán)及實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。綠葉制藥公司要求PharmaMar公司允許將蘆比替定及其凍干粉針劑的技術(shù)轉(zhuǎn)移至中國(guó)生產(chǎn)。2018年6月，PharmaMar 公司曾在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上公布一項(xiàng)納入105例SCLC患者的多中心、單組無(wú)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果、對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感或不敏感的患者，靜脈輸注蘆比替定3.2 mg·(m2)-1，歷時(shí)1 h，每隔3周注射一次，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。有65%患者腫瘤體積縮小，對(duì)鉑敏感或鉑耐藥患者，總體緩解率為45%和22.2%。中位隨訪17.1個(gè)月時(shí)，中位總生存期為9.3個(gè)月；12個(gè)月總生存率為34.2%，疾病控制率(DCR)達(dá)到68.6%。2018年8月美國(guó)食品藥品管理局(FDA)授予蘆比替定靜脈注射用凍干粉針劑用于治療經(jīng)以鉑為基礎(chǔ)的化療或之后的疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性SCLC成人患者罕用藥地位。2019年12月20日，PharmaMar和Jazz 公司重新簽訂一項(xiàng)蘆比替定的獨(dú)家商業(yè)化發(fā)展許可協(xié)議。Jazz公司將獲得治療晚期SCLC的開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)益，擴(kuò)大其在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品組合。PharmaMar公司將獲得高達(dá)10億美元的潛在里程碑付款，以及在未來(lái)的銷(xiāo)售額分成。若FDA批準(zhǔn)蘆比替定其他適應(yīng)證，PharmaMar將可能獲得額外的款項(xiàng)。PharmaMar公司接受2億美元的預(yù)付款研制治療SCLC的口服制劑。2019年12月17日。PharmaMar公司根據(jù)美國(guó)加速批準(zhǔn)條例，與Jazz生物制藥公司聯(lián)手向美國(guó)FDA提交蘆比替定靜脈注射用凍干粉針劑的新藥上市申請(qǐng)，用于先前接受含鉑治療后已進(jìn)展SCLC患者的二線治療藥物。美國(guó)FDA接受該公司的新藥上市申請(qǐng)，同意給予優(yōu)先審評(píng)，并將處方藥用戶收費(fèi)法案(prescription drug user fee act，PDUFA)定為2020年8月16日。FDA于2020年6月15日批準(zhǔn)蘆比替定靜脈注射用凍干粉針劑上市，商品名為Zepzelca?。這是24年來(lái)，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)化學(xué)抗腫瘤藥單藥治療SCLC。此適應(yīng)證是根據(jù)總體應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間加速審批的，該適應(yīng)證的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。在FDA批準(zhǔn)蘆比替定靜脈注射上市之后，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)于2020年7月7日在腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南2020修訂版將蘆比替定靜脈注射液列為既往全身治療后≤6個(gè)月及既往全身治療后≥6個(gè)月疾病復(fù)發(fā)的SCLC患者治療用藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未進(jìn)行蘆比替定的致癌性試驗(yàn)，蘆比替定對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)基因毒性，體外細(xì)菌逆向突變Ames試驗(yàn)，無(wú)論代謝物是否激活，蘆比替定均無(wú)致突變性[2-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 尚未對(duì)蘆比替定開(kāi)展影響生育能力的研究。在大鼠、犬或猴的一般毒理學(xué)研究中，未觀察到蘆比替定對(duì)動(dòng)物生殖器官有任何變化。然而，這些實(shí)驗(yàn)研究中蘆比替定最大給藥劑量和藥物的接觸濃度均低于人用靜脈注射蘆比替定3.2 mg·(m2)-1的劑量水平。在一項(xiàng)生殖毒性研究中，給妊娠大鼠于妊娠第10天單次靜脈注射蘆比替定靜脈注射液0.6 mg·(m2)-1，相當(dāng)于人用臨床推薦劑量3.2 mg·(m2)-1的20%，可導(dǎo)致植入后胚胎數(shù)100%損失[2-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)[2-3]

2.1作用機(jī)制 蘆比替定是一種DNA烷基化藥物，可與DNA小凹槽的鳥(niǎo)嘌呤殘基共價(jià)結(jié)合，形成加成物，并導(dǎo)致DNA螺旋向凹槽彎曲。此過(guò)程引發(fā)一系列影響轉(zhuǎn)錄因子活性并損害DNA修復(fù)途徑和結(jié)合蛋白的后續(xù)活性，包括某些轉(zhuǎn)錄因子和DNA修復(fù)途徑，最終導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，細(xì)胞周期紊亂并促使細(xì)胞死亡。蘆比替定其他作用機(jī)制包括抑制RNA聚合酶-Ⅱ活性，通過(guò)核再分布使尤因肉瘤癌蛋白(Ewing Sarcoma Oncoprotein ，EWS-FL11)失活，在體外有抑制人單核細(xì)胞的活性，并能減少小鼠植入異種腫瘤中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[2-3]。

2.2藥效學(xué) 蘆比替定的接觸與應(yīng)答的關(guān)系和藥效的藥效學(xué)時(shí)程尚未完全確定[2-3]。

2.2.1毒理學(xué) 蘆比替定通過(guò)與DNA共價(jià)結(jié)合發(fā)揮其化療活性，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂及其后的細(xì)胞死亡。與骨髓抑制有關(guān)，接受蘆比替定治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)細(xì)胞減少的跡象。在開(kāi)始治療之前，確?；€中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)>100×109·L-1，如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109·L-1，應(yīng)考慮補(bǔ)充使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granu1ocyte colony-stimu1ating factor，G-CSF)。在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)基線和定期檢查肝功能，并根據(jù)觀察到的肝毒性嚴(yán)重程度考慮維持劑量、減少劑量或永久停止治療[2-3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 蘆比替定靜脈注射液的推薦劑量為3.2 mg·(m2)-1，治療后QTc間期均未出現(xiàn)明顯升高 (>20 ms)[2-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 按照美國(guó)FDA批準(zhǔn)的臨床推薦劑量，血漿藥物濃度峰值(Cmax)和藥物血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-inf)的幾何均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)分別為107 μg·L-1(79%) 和551 μg·h·L-1(94%)。每3周重復(fù)給藥一次后，血漿中未觀察到蘆比替定的蓄積[2-3]。

2.3.1分布 穩(wěn)態(tài)時(shí)，蘆比替定的分布容積與CV為504 L(39%)。與白蛋白和α-1-酸性糖蛋白的血漿蛋白結(jié)合率約為99%[2-3]。

2.3.2消除 蘆比替定的終末半衰期(t1/2)為51 h。血漿總清除率與CV為11 L·h-1(50%)[2-3]。

2.3.3代謝 蘆比替定在體外由CYP3A4代謝[2-3]。

2.3.4排泄 單次注射帶放射性標(biāo)記的蘆比替定注射液后，從大便回收89%放射性劑量，<0.2%為原形藥，從尿液回收6%放射性劑量，1%為原形藥[2-3]。

2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 患者年齡(18～85歲)、性別、體質(zhì)量 (39～154 kg)、 輕度至中度腎損傷[肌酐清除率(CLcr)為30～89 mL·min-1]或輕度肝損傷 [總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST )>ULN，或總膽紅素為1.0～1.5倍ULN 和AST為任意值]，對(duì)靜脈注射蘆比替定的藥動(dòng)學(xué)無(wú)臨床意義的影響。 對(duì)于嚴(yán)重腎損傷患者[CLcr<30 mL·min-1)和 中度或嚴(yán)重肝損傷患者[總膽紅素>1.5 倍ULN 和AST為任意值]，靜脈注射蘆比替定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)尚未進(jìn)行研究[2-3]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開(kāi)展蘆比替定靜脈注射液臨床試驗(yàn)21項(xiàng)，有一項(xiàng)為擴(kuò)大臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，缺乏數(shù)據(jù)，其余20項(xiàng)臨床試驗(yàn)擬用于試驗(yàn)治療SCLC、乳腺癌、卵巢癌和惡性胸膜間皮瘤等固體腫瘤及急性白血病等疾病，累計(jì)納入2497例，其中，Ⅰ期臨床9項(xiàng)502例、Ⅰ/Ⅱ期臨床3項(xiàng)292例、Ⅱ期臨床6項(xiàng)648例和Ⅲ期臨床2項(xiàng)1055例。而針對(duì)SCLC的臨床試驗(yàn)有6項(xiàng)，其中一項(xiàng)為擴(kuò)大臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，缺乏數(shù)據(jù)，其余5項(xiàng)納入934例；Ⅰ期臨床2項(xiàng)147例、Ⅱ期臨床2項(xiàng)174例和Ⅲ期臨床1項(xiàng)613例。在FDA根據(jù)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果加速批準(zhǔn)上市之際，其他4項(xiàng)臨床試驗(yàn)均已完成，特別是一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，蘆比替定注射液聯(lián)用鹽酸多柔比星注射液，與硫酸長(zhǎng)春新堿注射液、鹽酸托泊替康注射液和環(huán)磷酰胺靜脈注射液的療效進(jìn)行比較，于2020年3月10日完成。另一項(xiàng)蘆比替定靜脈注射液?jiǎn)嗡幹委烻CLC的擴(kuò)大臨床驗(yàn)證試驗(yàn)從2020年3月2日已開(kāi)始進(jìn)行，詳細(xì)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃及完成時(shí)間均未透露[2-4]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡≥18歲；②自愿簽署知情同意書(shū)；③經(jīng)病理證實(shí)診斷罹患SCLC；④既往的治療，患者必須接受一種先前使用過(guò)的化療藥物；⑤ 東部腫瘤合作小組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分≤2；⑥主要器官有足夠的功能；⑦自上一次化療以來(lái)至少間隔3周時(shí)間；⑧有生育能力女性患者在進(jìn)入研究前必須通過(guò)測(cè)試排除妊娠[2-4]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①之前接受過(guò)PM01183或蘆比替定治療；②既往罹患或并發(fā)惡性疾病，除非完全緩解≥5年；③已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受損；④相關(guān)疾病或臨床情況可能會(huì)增加患者的風(fēng)險(xiǎn)；⑤妊娠期或哺乳期婦女和有生育能力男性和女性患者不使用有效避孕方法。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 總緩解率(overall response rate，ORR)，時(shí)限為從第6個(gè)療程起(一個(gè)療程持續(xù)3周)，每隔2或3個(gè)療程觀察患者的變化：如疾病進(jìn)展、開(kāi)始服新的抗癌治療、死亡或研究結(jié)束(患者最后入組12個(gè)月后或出現(xiàn)死亡病例)。ORR的定義為可評(píng)估患者確認(rèn)完全緩解(complete response，CR)與部分緩解(partial response，PR) 之和病例數(shù)的百分比[2-3]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①緩解的持續(xù)時(shí)間(duration of response，DoR)，時(shí)限為從第6個(gè)療程起，每隔2或3個(gè)療程觀察每例患者變化的時(shí)間：如疾病進(jìn)展、開(kāi)始服新的抗癌治療、死亡或者研究結(jié)束(患者最后入組，12個(gè)月后或出現(xiàn)死亡病例)。DoR的定義為從達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)(PR或CR，以先達(dá)到者為準(zhǔn))至記錄疾病進(jìn)展(disease progression，PD)，復(fù)發(fā)或死亡的日期之間的時(shí)間間隔。②臨床獲益率，時(shí)限為從第6個(gè)療程起，至每隔2或3個(gè)療程，每例患者疾病進(jìn)展、開(kāi)始新的抗癌治療、死亡或研究結(jié)束(最后入組患者，12個(gè)月后或出現(xiàn)死亡病例)的患者百分比。臨床獲益率的定義為ORR或病情穩(wěn)定(stable disease，SD)≥4個(gè)月。③無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，時(shí)限為從第6個(gè)療程起至每隔2或3個(gè)療程，每例患者的變化，疾病進(jìn)展、開(kāi)始新的抗癌治療、死亡或研究結(jié)束(最后入組患者12個(gè)月后，或出現(xiàn)死亡病例)的時(shí)間間隔。PFS的定義為從首次輸注治療之日起至PD、任何原因死亡或最后一次腫瘤評(píng)估的時(shí)間間隔。④總生存期(overall survival，OS)，時(shí)限為最后一組患者接受第一次輸注治療后12個(gè)月。OS的定義為從首次輸注治療之日至死亡之時(shí)的時(shí)間間隔[2-3]。

3.2臨床試驗(yàn)一 試驗(yàn)代號(hào)B-005，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02454972，是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多組試驗(yàn)，評(píng)價(jià)蘆比替定靜脈注射液?jiǎn)嗡幹委熢邮茔K類(lèi)抗癌藥治療后疾病已進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移SCLC患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)納入患者105例，按接受鉑化療藥無(wú)間隔期(chemotherapy free interval，CTFI) 90 d 為界，分為兩組：A組(n=45)，CTFI<90 d；B組(n=60)，CTFI≥90 d，每組第1個(gè)療程第1天，靜脈輸注蘆比替定注射液3.2 mg·(m2)-1，停歇21 d；一個(gè)療程21 d。所有患者接受中位療程為4個(gè)療程，范圍1～21個(gè)療程[3-4]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)(n=105)：男63例(60.0%)，女42例(40.0%)。中位年齡60歲 (54～68)歲。ECOG體能狀態(tài)評(píng)分，0分為38例(36.2%)，1分為59例(56.2%)。2分為8例(7.6%)。乳酸脫氫酶異常(LDH>ULN)為47例(44.8%)。吸煙狀況：以前或現(xiàn)在吸煙為97例(92.4%)，從未吸過(guò)為8例(7.6%)。診斷時(shí)疾病分期：局限期32例(30.5%)，廣泛期73例(69.5%)?；€檢查時(shí)腫瘤部位的中位數(shù)3處(1～6)，≥3處79例(75.2%)。除肺癌外最常見(jiàn)的癌癥部位：淋巴結(jié)86例(81.9%)，肝臟43例(41.0%)，腎上腺27例(25.7%)，大腫塊(一個(gè)病灶>50 mm)34例(32.4%)，累及CNS 4例(3.8%)，副腫瘤綜合征9例(8.6%)。預(yù)防性頭顱照射61例(58.1%)。先前治療線中位數(shù)為1項(xiàng)，范圍為(1～1)項(xiàng)。1項(xiàng)為98例(93.3%)，2項(xiàng)為7例 (6.7%)。先前治療藥物：鉑化合物為105例(100.0%)，依托泊苷注射液為104例(99.0%)，免疫療法為8例(7.6%)，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制藥為2例(1.9%)。對(duì)先前鉑化合物治療最佳應(yīng)答率：CR為9例(8.6%)，PR為70例(66.7%)，SD為19例(18.1%)，疾病進(jìn)展為4例(3.8%)，未知為3例(2.9%)。中位無(wú)化療間隔時(shí)間為3.5個(gè)月，范圍1.9～5.1個(gè)月[3-4]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：總例數(shù)105例，A組45例，B組60例。按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)v1.1版緩解率依次順序列舉：①CR分別為0%、0%和0%；②PR為37例(35.2%)、10例(22.2%)和27例(45.0%)；③SD為35例(33.3%)、13例(28.9%)和22例(36.7%)；④疾病進(jìn)展為28例(26.7%)、18例(40.0%)和10例(16.7%)；⑤無(wú)法評(píng)估為5例(4.8%)、4例(8.9%)和1例(2%)[3-4]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：總例數(shù)105例，A組45例，B組60例。①DoR：有應(yīng)答患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡事件分別為29/37例(78.4%)、9/10例(90.0%)和20/27例(74.1%)；應(yīng)答持續(xù)中位時(shí)間為5.3個(gè)月(4.1～6.4)個(gè)月、4.7個(gè)月(2.6～5.6)個(gè)月和6.2個(gè)月(3.5～7.3)個(gè)月；6個(gè)月仍有應(yīng)答患者為43.0%(25.6%～60.5%)、11.7%(0.0%～33.1%)和55.3%(34.5%～76.0%)；②PFS：無(wú)事件生存期為90例(85.7%)、41例(91.1%)和49例(81.7%)；中位PFS為3.5個(gè)月，95%CI=(2.6，4.3)個(gè)月、2.6個(gè)月，95%CI=(1.3，3.9)個(gè)月和4.6個(gè)月，95%CI= (2.8，6.5)個(gè)月；4個(gè)月 PFS為46.6%，95%CI=(36.7，56.5)%、29.1%，95%CI=(15.3，42.8)%和59.9%，95%CI=(47.1，72.7)%；6個(gè)月 PFS為32.9%，95%CI=(23.3，42.5)%、18.8%，95%CI=(6.8，30.9)%和43.5%，95%CI=(30.1，56.9)%。③OS：死亡為66例(62.9%)、37例(82.2%)和29例(48.3%)；中位OS為9.3個(gè)月，95%CI=(6.3，11.8)個(gè)月、5.0個(gè)月，95%CI=(4.1，6.3)個(gè)月和11.9個(gè)月，95%CI=(9.7，16.2)個(gè)月。6個(gè)月OS為67.1%，95%CI=(57.6，76.7)%、45.8%，95%CI=(30.4，61.3)%和83.6%，95%CI=(73.7，93.5)%；12個(gè)月OS為34.2%，95%CI=(23.2，45.1)%、15.9%，95%CI=(3.6，28.2)%和48.3%，95%CI=(32.5，64.1)%[3-4]。

3.2.4臨床試驗(yàn)的結(jié)論 此項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，蘆比替定靜脈注射液?jiǎn)嗡幹委熑〉昧钊斯奈璧慕Y(jié)果，表明蘆比替定在復(fù)發(fā)性SCLC患者可為患者提供有價(jià)值的、潛在的新治療選擇，以滿足尚未得到醫(yī)療需求的患者群[3-4]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司只公開(kāi)報(bào)道一項(xiàng)加速批準(zhǔn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)所發(fā)生不良反應(yīng)事件的詳細(xì)數(shù)據(jù)[4]。試驗(yàn)代號(hào)B-005，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02454972，是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多組試驗(yàn)，評(píng)價(jià)蘆比替定注射液?jiǎn)蝿┲委熢邮茔K類(lèi)抗癌藥治療后疾病已進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移SCLC患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)事件的病例數(shù)105例，依次按不良反應(yīng)1～2級(jí)、3級(jí)和4級(jí)列舉。①血液學(xué)異常(專指與研究藥物無(wú)關(guān)的不良反應(yīng))分別為貧血為91例(86.7%)、9例(8.6%)和0%；白細(xì)胞減少癥為53例(50.5%)、20例(19.0%)和10例(9.5%)；中性粒細(xì)胞減少癥為27例(25.7%)、22例(21.0%)和26例(24.8%)；血小板減少癥為39例(37.1%)、3例(2.9%)和4例(3.8%)。②生化異常(專指與研究藥物無(wú)關(guān)的不良反應(yīng))分別為：肌酐升高為86/104例(82.7%)、0%和0%；ALT升高為69/103例(67.0%)、5/103例(4.9%)和0%；γ-谷?；D(zhuǎn)移酶升高為52/103例(50.5%)、13/103例(12.6%)和2/103(1.9%)；AST升高為44/103例(42.7%)、2/103例(1.9%)和0%；堿性磷酸酶升高為31/103例(30.0%)、3/103例(2.9%)和0%。③與治療相關(guān)不良事件分別為：疲乏54例(51%)、7例(7%)；惡心34例(32%)、0%和0%；食欲下降22例(21.0%)、0和0%；嘔吐19例(18.1%)、0%和0%；腹瀉14例(13.3%)、1例(1.0%)和0%；發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少為0%、2例(1.9%)和3例(2.9%)；肺炎0%、2例(1.9%)和0%；皮膚潰瘍0%、1例(1.0%)和0%[4]。

5 適應(yīng)證

蘆比替定靜脈注射液是一種烷基化藥物，適用于治療成人轉(zhuǎn)移性SCLC患者，該患者經(jīng)鉑類(lèi)化療藥治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展。此適應(yīng)證是根據(jù)治療SCLC患者的整體應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間加速批準(zhǔn)。能否繼續(xù)批準(zhǔn)此適應(yīng)證取決于核實(shí)和驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床益處及對(duì)臨床益處的描述[4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 只有一種規(guī)格，裝在單次使用的玻璃瓶中的凍干粉針劑，內(nèi)含蘆比替定4 mg，溶解后供靜脈注射用[4]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 蘆比替定靜脈注射液推薦劑量為3.2 mg·(m2)-1，每21 d靜脈滴注一次，歷時(shí)60 min，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。開(kāi)始靜脈注射治療時(shí)，患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)必須≥1.500×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)≥100×109·L-1 [4]。

6.2.2因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 首次減少劑量為每21 d，輸注蘆比替定靜脈注射液2.6 mg·(m2)-1，第2次減少劑量為每21 d，輸注蘆比替定靜脈注射液2 mg·(m2)-1。若患者不能耐受2 mg·(m2)-1或需要延遲>2周輸注，則永久終止用藥[4]。

6.2.3根據(jù)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE).v4.0版的不良事件調(diào)整劑量 ①中性粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞減少癥4級(jí)或任何級(jí)別的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，暫停注射用藥，直至恢復(fù)≤1級(jí)，下調(diào)一級(jí)劑量恢復(fù)治療。若患者是孤立的中性粒細(xì)胞減少癥4級(jí)(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.500×109·L-1)，可以接受G-CSF預(yù)防，不必減少蘆比替定靜脈注射液的劑量。②血小板減少癥：帶有出血癥狀的血小板減少癥3級(jí)或4級(jí)，暫停注射用藥，直至恢復(fù)<1級(jí)，下調(diào)一級(jí)劑量恢復(fù)治療。③肝毒性：肝毒性或其他不良反應(yīng)2級(jí)，暫停注射用藥，直至恢復(fù)≤1級(jí)，按原劑量恢復(fù)治療；肝毒性或其他不良反應(yīng)3級(jí)，暫停注射用藥，直至恢復(fù)<1級(jí)，下調(diào)一級(jí)劑量恢復(fù)治療[4]。

6.2.4輸液前用藥 ①考慮輸注治療時(shí)可能出現(xiàn)嘔吐，在輸液前可預(yù)防性服止吐藥。②可注射5-羥色胺拮抗藥(靜脈注射昂丹司酮8 mg或等效劑量)[4]。

6.2.5輸注液的配制與儲(chǔ)存 ①配制：a.向小瓶中注入無(wú)菌注射用水8 mL，即得每毫升含蘆比替定0.5 mg的溶液，搖動(dòng)小瓶直至完全溶解。b.目視檢查溶液中是否有顆粒物和變色。重新配制的溶液是澄清，無(wú)色或微黃色的溶液，基本上沒(méi)有可見(jiàn)的顆粒。c.計(jì)算所需的復(fù)原量溶液如下：體積(mL)=體表面積(m2)×個(gè)體劑量[mg·(m2)-1]÷0.5 mg·mL-1。d.為通過(guò)外周靜脈管給藥，從小瓶中取出適量的復(fù)溶溶液，然后添加到裝有稀釋劑至少250 mL的輸液容器中(內(nèi)裝0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液)。e.腸胃外藥品應(yīng)目視檢查顆粒物和只要溶液和容器允許，在給藥前會(huì)變色。 如果觀察到顆粒物，請(qǐng)勿服用。②儲(chǔ)存：如果重組或稀釋后不立即使用，蘆比替定注射溶液可在重組后給藥前儲(chǔ)存24 h，包括輸液時(shí)間，在室溫、環(huán)境光照下或在2～8 ℃(36～46 ℉)條件下冷藏[4]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1骨髓抑制作用 蘆比替定能引起骨髓抑制作用。臨床研究接受蘆比替定靜脈注射治療的554例晚期實(shí)體瘤患者中，有227例(41.0%)發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，中位發(fā)病時(shí)間為15 d，中位持續(xù)時(shí)間為7 d。39例(7.0%)出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。11例(2.0%)發(fā)生敗血癥，6例(1.1%)為致命的敗血癥。上述所有病例均發(fā)生在非SCLC的實(shí)體瘤患者中。出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板減少癥的發(fā)生率為55例(9.9%)，中位發(fā)病時(shí)間為10 d，中位持續(xù)時(shí)間為7 d。94例(17.0%)發(fā)生3級(jí)或4級(jí)貧血。骨髓抑制僅出現(xiàn)在基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.500×109·L-1、血小板計(jì)數(shù)≥100×109·L-1的患者靜脈注射蘆比替定注射液。每次給藥前應(yīng)監(jiān)測(cè)血液計(jì)數(shù)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。對(duì)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.500×109·L-1或<正常下限的任何值，建議注射G-CSF。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，給予停藥、減少劑量或永久停用蘆比替定靜脈注射液處置[2-3]。

7.2肝毒性 蘆比替定注射液可引起肝毒性。在接受蘆比替定注射液治療的554例晚期實(shí)體瘤患者臨床研究中，發(fā)生ALT和AST升高3級(jí)分別為33例(6.0%)和17例(3.1%)，而ALT和AST升高4級(jí)分別為2例(0.4%)和3例(0.5%)。 轉(zhuǎn)氨酶升高≥3級(jí)的中位時(shí)間為8 d，范圍3～49 d。中位持續(xù)時(shí)間為7 d。在開(kāi)始靜脈注射蘆比替定注射液前及在治療期間，應(yīng)根據(jù)臨床征兆，監(jiān)測(cè)肝功能。并根據(jù)病情嚴(yán)重程度停藥、減少劑量或永久終止蘆比替定注射液[2-3]。

7.3胚胎-胎兒毒性及妊娠期婦女用藥 根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及其作用機(jī)制，孕婦患者給予蘆比替定注射液，可能引起胎仔傷害。給孕大鼠在器官形成期單次靜脈注射臨床推薦劑量3.2 mg·(m2)-1約2倍的劑量，胚胎致死率達(dá)100%。應(yīng)忠告孕婦蘆比替定注射液對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。

7.4哺乳期婦女用藥 目前尚無(wú)關(guān)于人乳中是否存在蘆比替定及其影響母乳喂養(yǎng)嬰兒或?qū)θ橹置诋a(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)，因?yàn)樘J比替定注射液可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女在治療期間及注射末次劑量的2周內(nèi)，不要母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-3]。

7.5有生育潛力的男、女患者用藥 靜脈注射低于臨床推薦劑量3.2 mg·(m2)-1時(shí)，蘆比替定也可引起胚胎發(fā)育受損。女性患者在開(kāi)始靜脈注射蘆比替定注射液前，應(yīng)驗(yàn)證是否有生育潛力的女性懷孕狀態(tài)。建議有生育潛力的女性患者在使用蘆比替定注射液治療期間及末次劑量后6個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕方法。有生殖潛能的女性男性伴侶患者在接受蘆比替定注射液治療期間及末次劑量后的4個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕方法[2-3]。

7.6兒科用藥 尚未確定蘆比替定注射液在兒科患者中的安全性和有效性，目前兒科用藥尚不是適應(yīng)證的適用范圍[2-3]。

7.7老齡患者用藥 在Ⅱ臨床試驗(yàn)研究中，納入SCLC患者105例，接受蘆比替定注射液，其中≥65歲患者37例(35.2%)，≥75歲9例(8.6%)?！?5歲患者與較年輕患者間未觀察到總體療效差異[2-3]。

7.8肝損傷患者用藥 尚未對(duì)中度或重度肝損傷患者(總膽紅素>1.5倍ULN和AST為任意值)影響蘆比替定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的進(jìn)行研究。輕度肝損傷患者，總膽紅素≤ULN和AST>ULN，或總膽紅素1.0～1.5倍ULN和AST為任意值患者無(wú)需調(diào)整蘆比替定注射液的用藥劑量[2-3]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予研發(fā)公司蘆比替定注射液排他性獨(dú)占權(quán)至2025年6月15日期滿，授予以鉑為基礎(chǔ)的化療或之后進(jìn)行的疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC成人患者的單藥治療晚期、轉(zhuǎn)移性SCLC患者罕用藥地位的保護(hù)期至2027年6月15日期滿。 研發(fā)公司申請(qǐng)一份美國(guó)專利US7763615，保護(hù)蘆比替定靜脈注射用凍干粉針劑已授權(quán)，專利期至2024年12月13日期滿。相應(yīng)的中國(guó)專利CN1564822也已授權(quán)，專利期至2022年8月6日期滿。研發(fā)公司與中國(guó)山東綠葉制藥集團(tuán)獨(dú)家授權(quán)協(xié)議已生效，綠葉制藥于2020年6月29日向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)?zhí)J比替定靜脈注射用凍干粉針劑進(jìn)口注冊(cè)證已被受理。