王俊力，李立為，田強(qiáng)強(qiáng)，張蓓蓓，龔雪，徐金梅，梅俊華

(1.武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430022；2.武漢市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430022；3.湖北省中醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430061；4.湖北省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430061)

《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示：中國(guó)心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)明顯，導(dǎo)致今后10年心血管病患者人數(shù)仍將快速增長(zhǎng)，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)[1]。2012年ACC/AHA指南中指出穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)最重要治療目標(biāo)之一，即為維持或恢復(fù)患者一定水平的運(yùn)動(dòng)耐量和患者滿(mǎn)意的生命質(zhì)量。如何改善穩(wěn)定性冠心病患者的生命質(zhì)量，是穩(wěn)定性冠心病康復(fù)人員目前需迫切解決的問(wèn)題。既往研究表明，焦慮在冠心病人群中發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群[2]；并且冠心病急性發(fā)作臨床表現(xiàn)及患者對(duì)疾病和未來(lái)生活的心理恐懼、憂(yōu)慮常誘發(fā)焦慮，引起失眠[3-4]；同時(shí)長(zhǎng)期睡眠不足及緊張焦慮情緒會(huì)增加冠心病及心血管意外事件的發(fā)病率，影響心血管病康復(fù)進(jìn)程和生命質(zhì)量[5-6]。目前冠心病合并焦慮的臨床治療以西藥聯(lián)合治療為主，治療靶點(diǎn)單一，難以進(jìn)行全方位的干預(yù)，且患者常擔(dān)憂(yōu)抗焦慮藥物的不良反應(yīng)和成癮性等。因此，2018年9月——2019年9月，筆者基于“雙心疾病”理論，發(fā)揮中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)、副作用小且療效顯著的優(yōu)勢(shì)，探討舒心口服液輔助治療對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者失眠、運(yùn)動(dòng)能力及臨床癥狀的療效，以期為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取在武漢市第一醫(yī)院和湖北省中醫(yī)院就診的穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中穩(wěn)定性冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且心絞痛嚴(yán)重度分級(jí)(canadian cardiovascular society，CCS)≤Ⅲ級(jí)；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組《綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專(zhuān)家共識(shí)》中焦慮的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③符合中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南-中醫(yī)內(nèi)科》中慢性穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，同時(shí)符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；④漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)[11]評(píng)分≥14分；⑤近2個(gè)月內(nèi)心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、誘因或緩解方式無(wú)明顯變化；⑥視力或矯正視力基本正常；⑦聽(tīng)力或助聽(tīng)聽(tīng)力基本正常；⑧文化程度為小學(xué)以上學(xué)歷；⑨檢查合作，能配合神經(jīng)心理學(xué)檢查；⑩患者及家屬簽署治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)者；②原發(fā)性高血壓且經(jīng)規(guī)范降壓治療后血壓仍偏高者[收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥100 mmHg]；③其他嚴(yán)重心臟疾病者(心律失常、風(fēng)濕性心臟病、主動(dòng)脈夾層等)；④其他疾病引起的胸部疼痛者(肋間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、食管疾病及頸椎病等)；⑤心臟神經(jīng)癥者；⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙和造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；⑦妊娠或哺乳期婦女者；⑧精神障礙或認(rèn)知功能障礙者；⑨既往對(duì)中藥、中成藥或已知對(duì)舒心口服液過(guò)敏者；⑩1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗焦慮藥物者；近2周內(nèi)口服中藥煎劑或中成藥者；已參與其他研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入患者分為治療組和對(duì)照組各45例。最終有86例患者隨訪(fǎng)資料完整。治療組43例，男28例，女15例；年齡38～79歲，平均(57.25±11.24)歲；對(duì)照組43例，男31例，女12例；年齡35～74歲，平均(54.58±9.91)歲。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、婚姻狀況、受教育程度、CCS分級(jí)、既往疾病史、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)用藥等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2研究方法 兩組均給予常規(guī)西醫(yī)治療，根據(jù)患者既往病史及相關(guān)疾病診斷，分別給予抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖等常規(guī)西醫(yī)治療，包括琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg·d-1，po；富馬酸比索洛爾片5 mg·d-1，po；硝酸甘油片0.5 mg，po，心絞痛急性發(fā)作時(shí)；單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg·d-1，po；鹽酸曲美他嗪片，每次20 mg，tid，po；阿司匹林腸溶片100 mg·d-1，po；硫酸氫氯吡格雷片75 mg·d-1，po；阿托伐他汀鈣片20 mg·d-1，po等，維持原有西藥治療劑量、服用方法方案不變。治療組加用舒心口服液(湖北民康制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10900011，規(guī)格：每支20 mL)，每次20 mL，bid，po，共持續(xù)治療12周。治療期間，患者仍保持日常飲食、生活習(xí)慣，停服長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物，禁止調(diào)整研究藥物劑量或聯(lián)合其他中藥煎劑、中成藥及抗焦慮藥物治療。

1.3觀察指標(biāo) 所有患者在治療前(t0)、治療第4周(t1)及治療第12周(t2)時(shí)進(jìn)行面對(duì)面隨訪(fǎng)，記錄患者一般生命體征、心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量、臨床不良事件的發(fā)生情況，并進(jìn)行自擬中醫(yī)證候積分量表、HAMA、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)、6 min步行試驗(yàn)(6 minute walk test，6MWT)評(píng)估，同時(shí)完善相關(guān)檢查(血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖)。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 自擬中醫(yī)證候積分量表，參考前期冠心病患者中醫(yī)臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[12]，確定常見(jiàn)證候10項(xiàng)：胸痛、胸悶、心悸、氣短、乏力、汗出、舌體胖有齒痕、舌質(zhì)暗有瘀斑或瘀點(diǎn)、苔薄白及脈弦或有間歇；其中胸痛、胸悶、心悸、氣短、乏力和汗出條目用四分制刻度尺，無(wú)/消失：0分；輕：1分；中：2分；重3分；舌苔及脈象用定性，無(wú)：0分；有：1分。臨床不良事件主要包括心臟相關(guān)不良事件(因心絞痛再次住院、心肌梗死、心源性休克及死亡等)和藥物不良反應(yīng)(患者主觀癥狀及客觀檢驗(yàn)指標(biāo))。睡眠質(zhì)量根據(jù)PSQI評(píng)分來(lái)評(píng)定，好：PSQI≤5分；還行：PSQI 為>5～10分；一般/差：PSQI為>10分。

2 結(jié)果

2.1心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量比較 治療前，兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪(fǎng)期間，治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量較上次隨訪(fǎng)時(shí)均下降，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；在隨訪(fǎng)同期時(shí)間點(diǎn)，治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量較對(duì)照組減少，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者在治療的不同階段心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油消耗量的比較

2.2HAMA總分及總因子分比較 治療前，兩組患者HAMA總分均較高，肯定有明顯焦慮，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪(fǎng)期間，治療組HAMA總分、心血管系統(tǒng)因子分較上次隨訪(fǎng)時(shí)均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)對(duì)照組HAMA總分、心血管系統(tǒng)因子分較上次隨訪(fǎng)時(shí)也均下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪(fǎng)同期時(shí)間點(diǎn)，治療組HAMA總分、心血管系統(tǒng)因子分較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)HAMA總分和心血管系統(tǒng)因子分比較

2.3中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組患者中醫(yī)證候總積分、胸痛積分、心悸積分和氣短積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪(fǎng)期間，兩組患者上述各積分均較上次下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在隨訪(fǎng)期相同時(shí)間點(diǎn)，治療組上述各積分較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中胸痛和心悸證候改善顯著。見(jiàn)圖1。

①與本組t0比較，P<0.05；②與對(duì)照組同一時(shí)間比較，P<0.05。

2.4PSQI評(píng)分和PSG比較 治療前，兩組患者睡眠質(zhì)量分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，治療組較治療前明顯減少；兩組患者睡眠質(zhì)量分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖2。PSQI評(píng)分方面，治療前兩組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪(fǎng)期間，兩組患者評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在隨訪(fǎng)同期時(shí)間點(diǎn)，治療組評(píng)分較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)方面，治療前兩組患者各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者總睡眠時(shí)間、睡眠效率、N2比例、N3比例較各組治療前均增加，睡眠潛伏期、覺(jué)醒時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、N1比例較各組治療前均減少，與治療前比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，治療組總睡眠時(shí)間、睡眠效率、N2比例、N3比例較對(duì)照組明顯增加，睡眠潛伏期、覺(jué)醒時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、N1比例較對(duì)照組明顯減少，與對(duì)照組比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PSQI評(píng)分和PSG比較

①與對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)比較，χ2=6.828，P<0.05。

2.5兩組6MWT比較 治療前，兩組患者6MWT結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪(fǎng)期間，兩組患者6MWT結(jié)果均較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在隨訪(fǎng)同期時(shí)間點(diǎn)，治療組患者結(jié)果較對(duì)照組明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)6MWT比較

2.6臨床不良事件及安全性分析 研究期間，心臟相關(guān)不良事件19例。兩組患者均未發(fā)生心源性休克；治療組因心絞痛再次住院和心肌梗死例數(shù)分別為2和1例，均少于對(duì)照組8和8例，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。藥物相關(guān)不良事件10例，主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、食欲減退等，治療組分別為1，1，1例，對(duì)照組分別為3，3，1例，癥狀均較輕微，1周內(nèi)癥狀基本消失，經(jīng)研究者評(píng)估可能與研究藥物無(wú)關(guān)。所有患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，心電圖結(jié)果未見(jiàn)明顯異常改變。

3 討論

軀體疾病常與焦慮共存，一方面，焦慮可能是軀體疾病的早期癥狀；另一方面，軀體癥狀可成為主訴而掩蓋焦慮，而軀體疾病并發(fā)的焦慮常對(duì)軀體疾病本身產(chǎn)生諸多影響。冠心病是常見(jiàn)的軀體疾病，但傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式常忽視神經(jīng)心理因素對(duì)冠心病患者的影響，使患者治療依從性和生活質(zhì)量明顯降低，臨床預(yù)后較差[13-14]。同時(shí)，冠心病是一種慢性血管炎性病變，炎性反應(yīng)在其病變過(guò)程中發(fā)揮催化作用，而焦慮可激活和加快炎性反應(yīng)，增加白細(xì)胞介素及超敏C反應(yīng)蛋白等炎性因子的釋放，且引起巨噬細(xì)胞異常轉(zhuǎn)變而加速動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生；此外，焦慮患者缺乏消除炎癥的不飽和脂肪酸，炎癥反應(yīng)得不到抑制和清除，從而加劇動(dòng)脈粥樣硬化[15-16]。因此所有心血管疾病患者都應(yīng)視為情緒障礙高危人群進(jìn)行篩查。

隨著醫(yī)學(xué)模式向“生物-心理-社會(huì)”模式轉(zhuǎn)變，中醫(yī)學(xué)界提出 “雙心疾病”的理論，即心血管疾病與神經(jīng)心理疾病并存。中醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)“形神合一”的整體觀念，認(rèn)為心為十二官之主，主血脈(心血管功能)，藏神明(神經(jīng)心理)，即“神明之心”和“血脈之心”雙心一體，生理相依，病理互損，發(fā)為雙心疾病。中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)由來(lái)已久，漢代·張仲景在《金匱要略》中正式提出“胸痹”的名稱(chēng)，并進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的論述。焦慮在中醫(yī)學(xué)中無(wú)直接論述，亦無(wú)相對(duì)應(yīng)的病名。依據(jù)焦慮所表現(xiàn)的臨床癥狀，可在“郁證”(七情致病--狹義之郁)中找到與其類(lèi)似癥狀的記載，故多數(shù)醫(yī)家將其歸類(lèi)到“郁證”范疇。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》曰：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”。既往臨床研究[17]進(jìn)行證候要素統(tǒng)計(jì)分析提示：氣虛、血瘀是穩(wěn)定性冠心病的基本病機(jī)，氣虛血瘀是證候的主要組合形成；而焦慮(郁證)的主要病機(jī)是氣機(jī)郁滯；心主血脈，心氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，同時(shí)結(jié)合心氣郁滯，導(dǎo)致血脈瘀阻，心脈不通，不通則痛，因此認(rèn)為氣血失常是穩(wěn)定性冠心病合并焦慮的核心病機(jī)，治療應(yīng)當(dāng)益氣活血通絡(luò)。目前穩(wěn)定性冠心病合并焦慮的治療是西藥為主，作用靶點(diǎn)單一，不良反應(yīng)較多[18]；故筆者針對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并焦慮氣血失常(氣虛血瘀、氣機(jī)郁滯)的核心病機(jī)，選用《冠心病合理用藥指南》(第2版)[19]推薦的中成藥舒心口服液，探討其聯(lián)合冠心病規(guī)范二級(jí)預(yù)防治療對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者失眠、運(yùn)動(dòng)能力及臨床療效的影響，以期為中醫(yī)藥“雙心疾病”理論的臨床應(yīng)用提供臨床實(shí)踐依據(jù)。

本研究是一項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合多學(xué)科診療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象是心功能Ⅰ-Ⅲ級(jí)穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者。本研究采用專(zhuān)業(yè)、多維度的臨床量表評(píng)估體系評(píng)價(jià)其心理和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，采用主觀臨床量表(PSQI)評(píng)估與客觀睡覺(jué)監(jiān)測(cè)(PSG)相結(jié)合方法評(píng)價(jià)其睡眠狀態(tài)，以改善患者生命質(zhì)量為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物治療的效果。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，發(fā)現(xiàn)兩組患者男性居多，且主要分布于中年人群和初老年人群中，多數(shù)患者兼有或同時(shí)兼有高血壓、糖尿病、腦卒中和高脂血癥等合并癥，同時(shí)存在吸煙和飲酒等個(gè)人史，與既往臨床研究[20-21]和真實(shí)世界中穩(wěn)定性冠心病患者年齡偏大、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、不良生活飲食習(xí)慣的特點(diǎn)相一致。同時(shí)本研究結(jié)果也提示：舒心口服液聯(lián)合治療可改善穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者的臨床癥狀和睡眠效率，提升患者運(yùn)動(dòng)能力，降低了心臟相關(guān)臨床事件發(fā)生的頻率，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，為其身心同治提供了實(shí)踐依據(jù)。但因單中心、樣本量較小等因素，有待于今后采用多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)方法，引入更多觀察指標(biāo)、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間等措施，進(jìn)一步深入探討中醫(yī)藥治療“雙心疾病”的臨床療效。