嚴(yán)郁，易群，王凌，蔣學(xué)華，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸科，成都 610041)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。DVT和PE在全球范圍內(nèi)都有很高的發(fā)生率，在美國(guó)，VTE發(fā)病率約為1.17/1000人年，每年新發(fā)VTE約35萬(wàn)例[1]。我國(guó)近年來(lái)VTE診斷例數(shù)也迅速增加，王辰等[2]通過(guò)分析國(guó)內(nèi)90家醫(yī)院的10年數(shù)據(jù)(2007—2016年)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)VTE住院率從3.2/10萬(wàn)人增加到17.5/10萬(wàn)人，增加5.5倍，認(rèn)為防治VTE刻不容緩。我國(guó)VTE發(fā)病率增加除與診斷意識(shí)及手段提高有關(guān)外，醫(yī)院獲得性VTE事件增加已成為主要因素。目前我國(guó)醫(yī)院內(nèi)VTE防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，院內(nèi)VTE防治體系建設(shè)將成為未來(lái)VTE領(lǐng)域重要工作內(nèi)容之一。2019年8月，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)聯(lián)合歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)發(fā)布的急性肺栓塞的診斷和管理指南[3]提到，應(yīng)根據(jù)每所醫(yī)院的資源和專(zhuān)業(yè)知識(shí)建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)，以管理中、高風(fēng)險(xiǎn)PE患者。由于VTE的突發(fā)性和嚴(yán)重性，組建運(yùn)作良好、反應(yīng)及時(shí)的院內(nèi)靜脈血栓MDT是院內(nèi)防治工作重點(diǎn)之一[4]。靜脈血栓MDT除臨床醫(yī)護(hù)外，藥師也應(yīng)參與其中，發(fā)揮其自身專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)。藥物是VTE防治的核心內(nèi)容，如何平衡血栓和出血是臨床用藥關(guān)注熱點(diǎn)。藥師可通過(guò)全程參與協(xié)助管理、評(píng)估、優(yōu)化和監(jiān)護(hù)VTE防治方案，在治療血栓疾病同時(shí)減少抗凝藥物風(fēng)險(xiǎn)，從而發(fā)揮藥師作用和體現(xiàn)自身價(jià)值。

1 循證方法優(yōu)化抗凝管理

藥物防治VTE需權(quán)衡利弊，抗凝的收益(如降低血栓的延展、復(fù)發(fā)和防治致命性PE等)與風(fēng)險(xiǎn)(如發(fā)生危及生命的出血并發(fā)癥等)并存。為降低藥物風(fēng)險(xiǎn)，首先需充分認(rèn)識(shí)和了解藥物，再采用循證方法進(jìn)行抗凝優(yōu)化和管理。根據(jù)循證PICO原則，實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。PICO原則將每個(gè)臨床問(wèn)題分為四個(gè)部分：participants(對(duì)象)，interventions(干預(yù))，comparisons(對(duì)照)，outcomes(預(yù)后)。藥師根據(jù)每例患者個(gè)體情況構(gòu)建PICO問(wèn)題，再通過(guò)查找證據(jù)，根據(jù)最優(yōu)證據(jù)制定VTE患者個(gè)體治療和監(jiān)護(hù)方案，以求最適宜的治療和最優(yōu)的臨床結(jié)局。

2 全程參與優(yōu)化治療管理

藥師參與VTE防治優(yōu)化管理應(yīng)貫穿全程，通過(guò)參與藥物評(píng)估與調(diào)整，對(duì)抗凝治療進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)護(hù)，規(guī)范藥物使用，提高治療的有效性、安全性及患者依從性。

2.1初始治療方案的制定 每例VTE患者初始方案制定應(yīng)體現(xiàn)個(gè)體化，應(yīng)關(guān)注特殊人群藥物選擇，如妊娠期、哺乳期、老年人、兒童、肝功能不全、腎功能不全等。部分VTE指南中對(duì)特殊用藥人群做了相應(yīng)推薦[5-6]，但是臨床實(shí)際情況復(fù)雜多變，更需要評(píng)估證據(jù)等級(jí)和結(jié)合實(shí)際情況處理。如2018年美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)推薦極端體質(zhì)量患者使用低分子肝素應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，而不是基于固定劑量的上限值，但是推薦意見(jiàn)來(lái)源于極低確定性的證據(jù)。因此，在實(shí)際臨床實(shí)踐中，低分子肝素劑量的選擇還應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況決定[7]。藥師應(yīng)對(duì)相應(yīng)證據(jù)匯總評(píng)估，再結(jié)合臨床，最終實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化用藥精準(zhǔn)管理。

2.2抗凝過(guò)程中的監(jiān)護(hù)管理 隨著病情進(jìn)展，方案有時(shí)需進(jìn)行調(diào)整，VTE藥師應(yīng)積極參與修改、制定并優(yōu)化新方案，特別是相互作用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。傳統(tǒng)的抗凝藥物：華法林的藥物-藥物、藥物-食物相互作用已廣為人知，但直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant，DOAC)，如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班(依度沙班)等藥物相互作用卻很少被人提及。①避免與利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班聯(lián)用的常見(jiàn)藥物：氯霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、決奈達(dá)隆、伊曲康唑、酮康唑、奎尼丁、奎寧、利托那韋、胺碘酮、維拉帕米，克拉霉素對(duì)艾多沙班影響較為明顯，對(duì)利伐沙班和阿哌沙班影響較小。在接受紅霉素和阿奇霉素治療的患者中聯(lián)用艾多沙班為禁忌。②謹(jǐn)慎與利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班聯(lián)用的常見(jiàn)藥物：卡馬西平、貫葉連翹、苯妥英鈉、利福平、雙氯芬酸鈉、地高辛。③與利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班聯(lián)用的常見(jiàn)藥物：阿托伐他汀、克拉霉素、地高辛、紅霉素、氟康唑、咪達(dá)唑侖。大多數(shù)DOAC都通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)酶系代謝，所以同一酶系藥物聯(lián)用時(shí)也存在相互作用，為了更好服務(wù)于臨床，總結(jié)DOAC相互作用。①避免與達(dá)比加群聯(lián)用的常見(jiàn)藥物：卡馬西平、環(huán)孢素、決奈達(dá)隆、酮康唑、苯妥英鈉、利福平、貫葉連翹、維拉帕米。②謹(jǐn)慎與達(dá)比加群聯(lián)用的常見(jiàn)藥物：奎尼丁、奎寧、維拉帕米。③與達(dá)比加群聯(lián)用常見(jiàn)藥物：胺碘酮、阿托伐他汀(CYP3A4)、克拉霉素(CYP2C9)、雙氯芬酸鈉、地高辛[8-14]。

2.3抗凝藥物延展期管理 根據(jù)病因不同，部分靜脈血栓患者出院后仍需繼續(xù)抗凝。因口服藥物的便利性，出院患者常更換為口服方案。為了維持抗凝作用的連續(xù)和穩(wěn)定，需將胃腸道外抗凝轉(zhuǎn)換成胃腸道內(nèi)抗凝。VTE藥師可以積極參與出院患者抗凝方案轉(zhuǎn)換以確保藥物的有效和安全。隨著DOAC應(yīng)用的增多，胃腸外抗凝和華法林與DOAC轉(zhuǎn)換也成為臨床常見(jiàn)問(wèn)題之一，現(xiàn)根據(jù)相關(guān)證據(jù)將VTE常用抗凝藥轉(zhuǎn)換方法總結(jié)。①普通肝素(UFH)轉(zhuǎn)換成DOAC：可在停止靜脈普通肝素(半衰期2 h)后2～4 h啟動(dòng)DOAC。②低分子肝素轉(zhuǎn)換成DOAC：當(dāng)?shù)头肿痈嗡厮幮ЫY(jié)束時(shí)可以啟動(dòng)DOAC，但應(yīng)注意腎功能不全患者，因?yàn)榈头肿痈嗡氐呐判箷r(shí)間可能延長(zhǎng)。③華法林轉(zhuǎn)換成DOAC：監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤2.0，可啟動(dòng)DOAC治療。如果INR為2.0～2.5，可以立即或第2天(更好一些)啟動(dòng)DOAC。④DOAC間相互轉(zhuǎn)換：DOAC可直接在下一劑啟動(dòng)。但DOAC血藥濃度可能較高(如腎功能損傷患者)時(shí)建議延長(zhǎng)DOAC應(yīng)用的間隔時(shí)間[15]。

VTE藥師應(yīng)開(kāi)展出院帶藥教育。通過(guò)教育可增強(qiáng)出院患者用藥依從性，常見(jiàn)教育內(nèi)容包括抗凝藥物的用法用量、注意事項(xiàng)和定期復(fù)查相應(yīng)凝血指標(biāo)等。雖然DOAC常規(guī)無(wú)需監(jiān)測(cè)抗凝指標(biāo)，但仍需提醒患者用藥期間進(jìn)行出血自我監(jiān)測(cè)，如是否出現(xiàn)黏膜、鼻腔、口腔、皮膚、泌尿道和消化道出血等。

2.4抗凝后出血的處理與監(jiān)護(hù) 抗凝后出血一直是VTE管理的重點(diǎn)，任何抗凝藥物均有出血風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生大出血甚至可能危及生命。VTE抗凝藥物的出血管理具有一定難度，因常規(guī)凝血功能檢測(cè)不能確定其抗凝的程度，而某些抗凝逆轉(zhuǎn)藥物具有促進(jìn)血栓形成作用。為確保臨床用藥安全，VTE藥師應(yīng)熟悉掌握抗凝后出血處理流程?；颊咭坏┌l(fā)生出血，首先應(yīng)通過(guò)評(píng)估病史和體格檢查來(lái)判斷出血嚴(yán)重程度，再通過(guò)用藥劑量和距離末次用藥時(shí)間判斷抗凝程度，然后再根據(jù)程度不同行相應(yīng)干預(yù)。①小出血患者：首先推遲下次給予抗凝藥物的時(shí)間，同時(shí)局部按壓止血，在權(quán)衡抗凝獲益和風(fēng)險(xiǎn)后決定是否停止抗凝。②大出血患者：大出血指血紅蛋白下降≥20 g·L-1或至少需輸血2個(gè)單位或某個(gè)重要臟器出血，如顱內(nèi)、眼內(nèi)、椎管內(nèi)、心包、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)或伴發(fā)骨筋膜內(nèi)綜合征的肌肉內(nèi)出血。首先停止藥物抗凝，應(yīng)用相關(guān)藥物的拮抗劑，進(jìn)行局部按壓、同時(shí)評(píng)估手術(shù)，注意補(bǔ)液、輸血，保證血流動(dòng)力學(xué)支持。可以考慮應(yīng)用新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原復(fù)合物(PCC)或重組Ⅶa因子。③致命性出血患者：首先停止藥物抗凝，應(yīng)用相關(guān)藥物的拮抗劑，如可能進(jìn)行手術(shù)止血。注意補(bǔ)液、輸血，保證血流動(dòng)力學(xué)支持，考慮應(yīng)用FFP、PCC或重組Ⅶa因子[16-18]。

3 開(kāi)展VTE患者教育

隨著對(duì)VTE的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，醫(yī)療專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域已有一定的VTE防治意識(shí)，但還需要向公眾推廣科普。藥師可積極參與VTE領(lǐng)域藥學(xué)科普，通過(guò)藥學(xué)門(mén)診，藥學(xué)義診等多種形式開(kāi)展用藥宣傳，通過(guò)藥物宣傳教育可提高依從性和減少失訪率，實(shí)現(xiàn)精細(xì)化藥物管理的目的。因DOAC常規(guī)情況下無(wú)需監(jiān)測(cè)，藥師常常疑惑如何開(kāi)展DOAC患者教育，可從用藥注意事項(xiàng)入手，加強(qiáng)細(xì)節(jié)管理。如利伐沙班是否應(yīng)該與食物同服，就需要根據(jù)劑量來(lái)確定。當(dāng)給予小劑量(每次10 mg)利伐沙班時(shí)，在空腹或飽腹?fàn)顟B(tài)下，絕對(duì)生物利用度均較高(80%～100%)，且食物對(duì)其血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)或峰濃度(Cmax)無(wú)明顯影響。但在空腹?fàn)顟B(tài)下，大劑量(每次15或20 mg)利伐沙班生物利用度和吸收率隨劑量增加反而降低，與食物同服后可增加生物利用度，在飽腹?fàn)顟B(tài)下，大劑量利伐沙班的吸收與劑量成正比[19]。所以，單次口服大劑量利伐沙班應(yīng)與食物同服，小劑量則不受影響。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，VTE藥師在優(yōu)化靜脈血栓栓塞方案管理上參與空間很大。但僅靠藥師力量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需團(tuán)隊(duì)和信息系統(tǒng)的支持。隨著醫(yī)療信息化管理的進(jìn)展與普及，VTE藥師應(yīng)采用信息化手段加強(qiáng)用藥安全管理。如DOAC相互作用、抗凝藥物相互轉(zhuǎn)換、抗凝藥物出血處理等信息均可用標(biāo)準(zhǔn)化模塊化嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，必要時(shí)通過(guò)提示框等方式，提醒醫(yī)師合理用藥。利用信息化管理手段，藥師能更好地服務(wù)于患者與臨床。

目前，隨著臨床藥學(xué)專(zhuān)科的深入發(fā)展，藥學(xué)亞專(zhuān)科和專(zhuān)科交叉是未來(lái)臨床藥學(xué)專(zhuān)科建設(shè)的方向之一。同時(shí)隨著臨床藥學(xué)工作的逐步展開(kāi)，藥學(xué)內(nèi)部間學(xué)科交叉，藥學(xué)亞專(zhuān)科相互合作也越發(fā)重要。內(nèi)部協(xié)作可以打造藥師團(tuán)隊(duì)品牌，提高藥師的專(zhuān)業(yè)公信力和更好地解決臨床疑難危重病例。如同抗菌藥物管理一樣，抗凝藥物也是涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的不同疾病治療管理，所以正適合構(gòu)建臨床藥學(xué)亞專(zhuān)科。2019年發(fā)布《中國(guó)抗凝(栓)門(mén)診操作規(guī)程專(zhuān)家共識(shí)》[20]，說(shuō)明該領(lǐng)域是當(dāng)下臨床藥學(xué)熱門(mén)領(lǐng)域之一?，F(xiàn)階段，VTE防治工作存在相當(dāng)多問(wèn)題，展望未來(lái)，在VTE防治領(lǐng)域，藥師參與度很大，如VTE藥物相關(guān)臨床科研、直接口服抗凝劑指標(biāo)監(jiān)測(cè)和患者依從性的探索等，所以期待更多臨床藥師積極參與其中，從不同維度展現(xiàn)藥師價(jià)值。