張華安，周曉芳，蔣易君，張淏嘉

天門市中醫(yī)醫(yī)院，湖北天門 431700

惡性梗阻性黃疸（MOJ）是指由于惡性腫瘤的生長而導(dǎo)致肝內(nèi)或肝外膽管阻塞的疾病。MOJ可由肝臟、膽管、膽囊、胰腺或壺腹周圍的原發(fā)性和繼發(fā)性惡性腫瘤引起。由于膽汁不能進(jìn)入消化道，梗阻性黃疸可能導(dǎo)致肝損傷、心血管系統(tǒng)損傷、免疫功能下降、腸屏障功能障礙、內(nèi)毒素血癥、凝血功能障礙、營養(yǎng)不良等甚至死亡［1］。因而，大多數(shù)患者無法接受腫瘤根治術(shù)。相比之下，膽道支架植入術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)是一種有效的姑息性治療方法［2］。但是，MOJ患者生存期依然較短，2年總體生存率低至20%［3］，中位生存期為178 d［4］。近年來，越來越多證據(jù)表明，惡性腫瘤患者生存率不僅取決于腫瘤本身，還取決于與宿主相關(guān)因素，如術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥狀況。營養(yǎng)不良可表現(xiàn)為慢性蛋白質(zhì)—熱量營養(yǎng)不良，近期由于急性疾病影響而進(jìn)食減少，以及炎癥和（或）感染并發(fā)癥引起的急性體液平衡紊亂。但是，MOJ患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估尚未得到重視，主要因缺乏營養(yǎng)不良篩查的金標(biāo)準(zhǔn)或營養(yǎng)狀態(tài)篩查工具的相關(guān)共識［5］。目前，營養(yǎng)狀態(tài)篩查工具很多，如營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估表（NRS-2002）、微型營養(yǎng)評定簡法（MNA-SF）、主觀整體營養(yǎng)狀況評量表（PG-SGA）等。近期，兩項(xiàng)研究建議采用NRS-2002篩查MOJ及原發(fā)性肝癌患者的術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)［4，6］。循證醫(yī)學(xué)結(jié)果表明，NRS-2002適用于腹部手術(shù)患者術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)篩查［7］。惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的免疫系統(tǒng)研究闡明了炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在預(yù)測癌癥預(yù)后意義。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）已經(jīng)被提議作為惡性腫瘤（如膽道腫瘤、胰腺癌）預(yù)后標(biāo)志物［8-9］。Nomogram模型通過整合危險(xiǎn)因素生成一個(gè)直觀評分系統(tǒng)來達(dá)到精準(zhǔn)預(yù)測目的。目前尚未構(gòu)建MOJ患者預(yù)后的Nomogram模型。因此，本研究嘗試整合NRS-2002、NLR及PLR構(gòu)建預(yù)測MOJ患者生存率的Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院在2017年1月—2019年1月就診的129例MOJ患者，均接受膽道支架植入術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MOJ診斷標(biāo)準(zhǔn)；有膽道支架植入術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)適應(yīng)證；年齡≥18歲；無其他惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性MOJ或混合型惡性腫瘤；惡性腫瘤導(dǎo)致的膽管穿孔；意識狀態(tài)較差，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙；嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病，如心血管疾病等；重度貧血；臨床資料不完整。其中男85例、女44例，年齡58～78（66.78±12.47）歲。MOJ原因：膽管癌42例，胰頭癌40例，肝臟腫瘤21例，膽囊癌11例，十二指腸癌8例，壺腹癌5例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過且患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集 ①患者一般臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI，kg/m2）。②血液指標(biāo)，包括總膽紅素（TBIL，μmol/L）、直接膽紅素（DBIL，μmol/L）、總膽固醇（TC，mmol/L）、白蛋白（ALB，g/L）、血紅蛋白（Hb，g/L）。③炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板，計(jì)算NLR、PLR。④營養(yǎng)狀態(tài)。入院24 h內(nèi)對129例MOJ患者進(jìn)行NRS-2002調(diào)查。NRS-2002評分量表評價(jià)參數(shù)包括近期體質(zhì)量變化、飲食攝入變化、BMI、疾病嚴(yán)重程度、年齡（如年齡≥70歲，在總分基礎(chǔ)上加1分），0～2分為營養(yǎng)正常、3～4分為營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)、5～7分為營養(yǎng)不良。

1.3 隨訪 將129例MOJ患者的詳細(xì)資料登記于隨訪管理系統(tǒng)。為防止隨訪丟失，同時(shí)記錄患者近親聯(lián)系方式。術(shù)后每1個(gè)月電話隨訪1次；每3個(gè)月門診隨訪1次，主要進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物、腹部CT等相關(guān)檢查?？偵鏁r(shí)間從手術(shù)當(dāng)日開始計(jì)算直到死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。本次研究隨訪截止時(shí)間為2020年4月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Medcal統(tǒng)計(jì)軟件繪制連續(xù)性變量受試者工作特征（ROC）曲線并獲取最佳截?cái)嘀?，根?jù)最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行二分類變量轉(zhuǎn)化；MOJ患者生存率的獨(dú)立影響因素采用多元Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析；Nomogram模型根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果和R版3.5.2中的RMS軟件包繪制并進(jìn)行外部驗(yàn)證，計(jì)算一致性（C-Index）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

129例MOJ患者均獲得隨訪，生存時(shí)間32～351（184.71±26.74）d。隨訪末期，20例MOJ患者存活，109例MOJ患者死亡，病死率84.5%。

2.1 連續(xù)性臨床資料診斷MOJ患者死亡的ROC曲線分析結(jié)果 根據(jù)MOJ患者是否死亡，將年齡、BMI、TBIL、DBIL、TC、ALB、Hb、NLR、PLR進(jìn) 行ROC曲線分析，其曲線下面積（AUC）分別為0.652、0.637、0.549、0.531、0.596、0.727、0.586、0.744、0.735，最佳截?cái)嘀捣謩e為65歲、19.4 kg/m2、172.7μmol/L、138.2μmol/L、4.13 mmol/L、38.6 g/L、85 g/L、2.52、0.52，見表1。

2.2 不同臨床病理參數(shù)與MOJ患者預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)NRS-2002評分，129例MOJ患者中，營養(yǎng)正常14例（10.9%）、營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)86例（66.7%）、營養(yǎng)不良29例（22.5%）。死亡患者的ALB、NLR、PLR及營養(yǎng)不良比例高于存活患者（P均＜0.05），而營養(yǎng)正常比例低于存活患者（P＜0.05），見表2。

ALB（≤38.6 g/L）、NLR（＞2.52）、PLR（＞0.52）患者的總體生存率低于ALB（＞38.6 g/L）、NLR（≤2.52）、PLR（≤0.52）者（P均＜0.05）；此外，營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)及營養(yǎng)不良患者的總體生存率低于營養(yǎng)正?；颊撸≒均＜0.05），見圖1。

圖1 不同ALB、NLR、PLR及營養(yǎng)狀態(tài)者生存曲線

2.3 MOJ患者死亡的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析結(jié)果 將單因素有差異的臨床指標(biāo)納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中，采用逐步回歸法進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：NLR（H R：1.718，95%C I：1.119～2.637）、PLR（H R：1.699，95%CI：1.042～2.711）、NRS-2002［營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)（HR：3.204，95%C I：1.339～6.368），營養(yǎng)不良（H R：7.416，95%CI：1.231～9.525）］是MOJ患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見表3。

表2 不同臨床病理參數(shù)與MOJ患者預(yù)后的關(guān)系［例（%）］

表3 MOJ患者死亡的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析結(jié)果

2.4 預(yù)測MOJ患者預(yù)后的Nomogram模型及外部驗(yàn)證結(jié)果 根據(jù)NLR、PLR、營養(yǎng)狀態(tài)構(gòu)建預(yù)測MOJ患者90、180、270天生存率的Nomogram模型，見圖2。外部驗(yàn)證結(jié)果顯示：90、180、270天生存率C-index分別為0.756（95%C I：0.695～0.862）、0.701（95%C I：0.647～0.781）、0.698（95%CI：0.611～0.778），見圖3。

圖2 預(yù)測MOJ患者生存率的Nomogram模型

3 討論

膽道支架植入術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)只能解除膽道梗阻，緩解臨床癥狀，對腫瘤無治療作用［10］。近年來，隨著MOJ患者基因和免疫檢測點(diǎn)的識別、新藥的不斷出現(xiàn)、多學(xué)科綜合診療的合理實(shí)施，MOJ患者預(yù)后得到改善，但MOJ患者整體生存率非常低。在本研究中，129例MOJ患者生存時(shí)間32～351（184.71±26.74）d，病死率84.5%。這與ZHANG等［11］報(bào)道的中位生存時(shí)間185 d及韓山山等［4］報(bào)道的中位生存時(shí)間為178 d較為一致。學(xué)者們一直在探尋和MOJ患者預(yù)后相關(guān)因素，擬通過積極干預(yù)提高M(jìn)OJ患者生存率。營養(yǎng)不良和全身炎癥反應(yīng)在各種惡性腫瘤中普遍存在，并與不良預(yù)后相關(guān)［12］。為此，本研究從MOJ患者入院時(shí)營養(yǎng)狀態(tài)及機(jī)體炎癥反應(yīng)入手，整合NRS-2002、NLR及PLR并成功構(gòu)建預(yù)測MOJ患者生存率的Nomogram模型。該結(jié)果可較為準(zhǔn)確賦予MOJ患者術(shù)后生存率的危險(xiǎn)評分，以便于識別、指導(dǎo)、完善MOJ患者治療方案，延長生存時(shí)間。

圖3 預(yù)測MOJ患者生存率的Nomogram模型校正曲線

腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)學(xué)會、歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會、日本腸道營養(yǎng)學(xué)會及中國腸道營養(yǎng)學(xué)會推薦住院患者進(jìn)行營養(yǎng)篩查并根據(jù)篩查結(jié)果給予營養(yǎng)支持［13-15］。但是，住院患者營養(yǎng)狀態(tài)評估目前沒有金標(biāo)準(zhǔn)。NRS-2002是第一個(gè)基于循證醫(yī)學(xué)建立的營養(yǎng)狀態(tài)篩查工具。在既往研究［4，6-7］基礎(chǔ)上，歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會也推薦將NRS-2002用于惡性腫瘤患者的營養(yǎng)篩查［16］。為此，本研究采用NRS-2002篩查129例MOJ患者入院時(shí)的營養(yǎng)狀態(tài)。篩查結(jié)果顯示營養(yǎng)正?；颊?4例，營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)患者86例，營養(yǎng)不良患者29例。進(jìn)一步研究證實(shí)，NRS-2002是MOJ患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示MOJ患者的營養(yǎng)狀態(tài)不容樂觀且與預(yù)后顯著相關(guān)。NRS-2002篩查項(xiàng)目包括近期體質(zhì)量變化、飲食攝入變化、BMI、疾病嚴(yán)重程度、年齡。TAKADA等［17］學(xué)者研究證實(shí)，較低的BMI與惡性腫瘤患者較低的無病生存率和總生存率之間存在顯著聯(lián)系。許多晚期惡性腫瘤患者飲食攝入量急劇下降，不足以維持正常體質(zhì)量或營養(yǎng)需求［18］。這進(jìn)一步導(dǎo)致惡病質(zhì)，降低惡性腫瘤患者生存率，減少生存時(shí)間［19］。MEISTER等［20］證實(shí)年齡與MOJ患者預(yù)后顯著相關(guān)。結(jié)合上述文獻(xiàn)，NRS-2002作為MOJ患者營養(yǎng)狀態(tài)篩查工具的價(jià)值值得肯定。因此，營養(yǎng)狀態(tài)篩查在在惡性腫瘤治療過程中起重要作用。與其他明確的預(yù)后危險(xiǎn)因素聯(lián)合，可更好地進(jìn)行術(shù)前評估，完善圍手術(shù)期治療方案。

在過去幾十年里，學(xué)者們揭示了腫瘤微環(huán)境中的炎性反應(yīng)意義［21-22］。惡性腫瘤通過抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成和損傷DNA等途徑增加MOJ患者炎癥過程；而炎癥反應(yīng)參與了腫瘤組織損傷的修復(fù)，是腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中不可缺少的因素。NLR、PLR可以反映惡性腫瘤微環(huán)境中炎癥變化程度［23］。中性粒細(xì)胞和血小板在體內(nèi)可以促進(jìn)腫瘤血管形成、惡性腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展［24］。而淋巴細(xì)胞在惡性腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮著重要作用，可抑制惡性腫瘤的進(jìn)展。因此，NLR和PLR的失衡對腫瘤如何進(jìn)展及如何影響患者預(yù)后提供了新的研究視角。本研究證實(shí)NLR、PLR是MOJ患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究首次整合營養(yǎng)狀態(tài)或者炎癥反應(yīng)標(biāo)志物構(gòu)建預(yù)測MOJ患者預(yù)后的Nomogram模型。通過外部驗(yàn)證，得出90、180、270天生存率C-index分別為0.756、0.701、0.698。Nomogram模型中C-Index被定義為個(gè)體預(yù)測精度的性能。在惡性腫瘤預(yù)后的Nomogram模型研究中，CHEN等［25］經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證得出C-Index為0.641，外部驗(yàn)證得出C-Index為0.709。WANG等［26］經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證得出無病生存率及總體生存率的C-Index分別為0.723和0.800。可見，本研究經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證得出的C-Index較為滿意，本研究構(gòu)建的Nomogram模型個(gè)體預(yù)測精度的性能較好。但是本研究存在一定局限性。首先，NLR和PLR的最佳截?cái)嘀翟谀壳把芯恐猩形唇y(tǒng)一，因此，本研究構(gòu)建的Nomogram模型的臨床推廣可能缺乏更多證據(jù)。其次，本研究的樣本量較少，且未采用外部驗(yàn)證來進(jìn)一步證實(shí)該Nomogram模型的性能。最后，NRS-2002都包含了患者的體質(zhì)量及飲食情況，而在收集數(shù)據(jù)過程中發(fā)現(xiàn)部分患者依靠家屬回憶獲得上述信息。

綜上所述，本研究基于NRS-2002、NLR及PLR構(gòu)建的Nomogram模型有望成為預(yù)測MOJ患者預(yù)后的重要方法。然而，考慮到本研究局限性，有必要進(jìn)一步開展多中心、大樣本的前瞻性試驗(yàn)來證實(shí)該Nomogram模型的性能。