程浩譞 綜述 郝建宇 劉心娟 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100020)

食管癌(esophageal cancer，EC)是起源于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，也是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中晚期食管癌患者，生活質(zhì)量低，5年生存率不足 20%[1]。近年來(lái)，隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，早期食管癌及癌前病變的發(fā)現(xiàn)率和診斷率明顯提高。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是治療早期EC及其癌前病變的主要手段，手術(shù)創(chuàng)傷小、患者術(shù)后恢復(fù)快、生活質(zhì)量高，術(shù)后食管狹窄是這一手術(shù)的主要并發(fā)癥，通常發(fā)生在黏膜缺損超過(guò)食管管徑 3/4 以上的患者[2]。本文就預(yù)防和治療內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄的方法和手段進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 機(jī)械性方法

1.1 探條擴(kuò)張與內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilatation，EBD)

20世紀(jì)60年代已有學(xué)者通過(guò)探條擴(kuò)張治療食管良性、惡性及吻合口狹窄，并顯示出較好的療效，之后出現(xiàn)的諸多治療食管狹窄方法的療效都以探條擴(kuò)張療法作為對(duì)照。Piotet等[3]回顧分析1963～2005年2652例食管狹窄，1862例經(jīng)Savary-Gilliard探條擴(kuò)張治療且效果明顯，能顯著改善患者生活質(zhì)量，但部分患者需長(zhǎng)期、多次行擴(kuò)張治療，擴(kuò)張1～23次。還有學(xué)者將探條擴(kuò)張用于治療食管癌術(shù)后吻合口狹窄，雖有明顯療效，但部分患者出現(xiàn)吻合口出血、胸痛、食管穿孔等并發(fā)癥[4，5]，在一定程度上限制探條擴(kuò)張的應(yīng)用，也進(jìn)一步推動(dòng)EBD技術(shù)的發(fā)展。相較于探條擴(kuò)張，球囊擴(kuò)張的安全性更有保障，食管破裂的發(fā)生率和嚴(yán)重程度更低，治療性EBD的有效率為92%(26/28)，預(yù)防性EBD的有效率為41%(12/29)，但是EBD最顯著的問(wèn)題是治療次數(shù)多和治療頻率高，每例患者平均需進(jìn)行4次球囊擴(kuò)張，預(yù)防性EBD甚至需要在ESD術(shù)后1周內(nèi)開(kāi)始第1次EBD治療，之后每周進(jìn)行1次治療。即使進(jìn)行預(yù)防性EBD治療，術(shù)后仍會(huì)發(fā)生狹窄，發(fā)生率為59%(17/29)[6，7]。因此，這2種機(jī)械性治療手段都不能達(dá)到令人滿意的效果。

1.2 食管支架

食管支架曾應(yīng)用于吻合口狹窄及食管炎癥遺留的瘢痕狹窄。目前，術(shù)后即刻植入食管支架也用于ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防(表1)。

1.2.1 覆膜金屬支架 ESD術(shù)后即刻植入覆膜金屬支架對(duì)于ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防作用十分明顯，能有效減少術(shù)后食管狹窄的發(fā)生，即使后期出現(xiàn)狹窄，需要擴(kuò)張治療的次數(shù)較未置入支架者也會(huì)顯著減少，其中支架組狹窄率18.2%(2/11)，平均需術(shù)后探條擴(kuò)張0.45次，對(duì)照組狹窄率72.7%(8/11)，平均需術(shù)后探條擴(kuò)張3.9次[8，9]。但此類支架的主要缺陷是易位和脫落，以及植入時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引發(fā)的局部組織過(guò)度增生等問(wèn)題[9]。

1.2.2 生物可降解支架 考慮到覆膜金屬支架的種種缺陷，部分學(xué)者將目光著眼于由生物可降解材料制成的食管支架。目前，生物可降解支架的材料主要有含硅鎂合金、左旋聚乳酸和聚二惡烷酮。以左旋聚乳酸為材料制成的支架早期遷移率很高，很少用于食管狹窄的預(yù)防[10]。已有動(dòng)物模型證實(shí)，有機(jī)硅覆蓋的鎂合金支架預(yù)防兔食管良性狹窄有效率可達(dá)100%(15/15)，且食管局部不會(huì)因?yàn)橹Ъ艿拇嬖诙a(chǎn)生過(guò)度的局部組織反應(yīng)[11]。因鎂合金在體內(nèi)降解速度較快，不能給予狹窄的食管持續(xù)的支撐作用，使用硅樹(shù)脂覆蓋鎂合金可穩(wěn)定支架結(jié)構(gòu)，并通過(guò)減少鎂合金與體液的接觸延緩降解時(shí)間以延長(zhǎng)支架的支撐效果。與塑料支架相比，它在2周內(nèi)有可靠的支撐作用，遷移率也更低，但2周后因合金結(jié)構(gòu)降解過(guò)多，支撐力明顯減弱，無(wú)法對(duì)狹窄的食管提供持續(xù)的支持作用[12]。聚二惡烷酮是一種可生物降解的聚合物，已用于可吸收外科縫合線。以聚二惡烷酮為材料制成的食管支架雖較左旋聚乳糖食管支架遷移率降低，但可引起嚴(yán)重的局部組織增生反應(yīng)，延遲黏膜愈合[10，13，14]，還有部分患者因支架降解過(guò)快，無(wú)法提供持續(xù)的支持力而達(dá)不到預(yù)防食管狹窄的目的[15]。鑒于鎂合金支架在心血管支架領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用以及2種材質(zhì)支架在前期試驗(yàn)中展現(xiàn)的治療效果，有機(jī)硅覆蓋的鎂合金支架更有可能成為未來(lái)食管支架的主流選擇。

1.2.3 細(xì)胞外基質(zhì)支架 為避免植入金屬支架造成的局部組織反應(yīng)，2009年Nieponice 等[16]在犬動(dòng)物模型中證實(shí)經(jīng)處理的豬膀胱制成的細(xì)胞外基質(zhì)支架可有效預(yù)防內(nèi)鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection,EMR)術(shù)后食管狹窄，全部有效(5/5)。有個(gè)案報(bào)道將此類支架用于先天食管閉鎖修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄的治療[17]、食管全層破裂的修復(fù)[18]。雖然在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，生物和非生物材料都允許用于組織器官修復(fù)，但組織工程是十分復(fù)雜的。因?yàn)檫@不僅需要找到適合用作人類食管支架的細(xì)胞外基質(zhì)，還需要這種細(xì)胞外基質(zhì)可以有效誘導(dǎo)刺激正常組織再生，以達(dá)到修復(fù)損傷組織的目的[17]，這成為細(xì)胞外基質(zhì)實(shí)際應(yīng)用的最大障礙。

1.2.4 絲素蛋白支架 絲素蛋白具有強(qiáng)大的生物相容性和可生物降解性，且無(wú)毒性和致癌性，已被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。絲素蛋白在傷口愈合的不同階段均能有效促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移，誘導(dǎo)傷口愈合的過(guò)程[19]。絲素蛋白支架具有良好的生物力學(xué)性能[20，21]。Chung等[22]、Algarrahi等[23]嘗試在小鼠動(dòng)物模型中探究含絲素蛋白的食管支架對(duì)食管狹窄預(yù)防的有效性，結(jié)果顯示食管黏膜缺損處愈合良好，未出現(xiàn)狹窄，組織學(xué)檢查顯示先前缺損部位黏膜炎癥反應(yīng)和纖維化較術(shù)后未經(jīng)處理組明顯減輕，全部小鼠均未發(fā)生狹窄。絲素蛋白支架為預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄提供了新思路，而且由于絲素蛋白自身特性以及在其他疾病治療過(guò)程中的應(yīng)用，其安全性是有所保障的。但目前這類支架用于預(yù)防食管狹窄的臨床研究較少，治療過(guò)程中是否會(huì)出現(xiàn)其他支架易遷移脫落、無(wú)法提供持續(xù)支撐力等問(wèn)題，仍然不明確。

表1 食管支架對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄的療效

2 藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，因而首先被用于ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防?？诜瞧べ|(zhì)激素類藥物與不做任何預(yù)防性干預(yù)措施或僅行預(yù)防性EBD相比，有效減少術(shù)后食管狹窄的發(fā)生[24，25]。但全身使用糖皮質(zhì)激素有發(fā)生免疫抑制、消化性潰瘍、骨折等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，而且糖尿病、原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用受限，ESD術(shù)后在創(chuàng)面局部注射糖皮質(zhì)激素對(duì)預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的療效有限[26～28]。有臨床研究嘗試通過(guò)術(shù)后口服由氫化可的松和磷酸鋁制成的凝膠，使激素附于創(chuàng)面促進(jìn)局部吸收，狹窄發(fā)生率分別為7.1%(1/14)[29]、25%(5/20)[30]；也有將類固醇激素凝膠涂抹于創(chuàng)面后行EBD，通過(guò)壓力使凝膠滲入創(chuàng)面深部，狹窄發(fā)生率約為80%[31]。上述2種糖皮質(zhì)激素凝膠的應(yīng)用對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防效果，與口服激素相當(dāng)，規(guī)避口服或局部注射激素的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但目前相關(guān)臨床試驗(yàn)較少，仍需更多的研究支持。

2.2 其他藥物

借鑒肉毒素在賁門(mén)失弛緩癥治療中的效果[32]，有臨床研究[33]將肉毒素應(yīng)用于ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防，結(jié)果顯示肉毒素對(duì)食管狹窄具有一定的預(yù)防作用，狹窄發(fā)生率為6.1%(4/35)，也能減少后續(xù)因食管狹窄而進(jìn)行探條擴(kuò)張治療的次數(shù)。絲裂霉素在治療小兒腐蝕性食管炎后食管狹窄和外科治療瘢痕中展現(xiàn)出可靠的療效，也有學(xué)者嘗試將探條或球囊擴(kuò)張治療食管良性狹窄后局部注射絲裂霉素，結(jié)果顯示局部注射絲裂霉素可有效減輕狹窄程度、減少后續(xù)EBD治療次數(shù)，但部分患者出現(xiàn)胸痛、反流和白細(xì)胞升高等并發(fā)癥(24%，6/25)[34，35]。免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽β4[34]、抗惡性腫瘤和增生性皮膚瘢痕的藥物5-氟尿嘧啶[37]、內(nèi)鏡下止血藥物止血噴劑[38]在預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄中的價(jià)值在探索之中。

3 創(chuàng)面覆膜

3.1 羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose，CMC)膜

CMC膜通過(guò)抑制黏膜缺損處TGF-β1的表達(dá)起到局部抗纖維化的作用。豬模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用CMC膜雖然會(huì)發(fā)生狹窄，但狹窄程度及組織學(xué)表現(xiàn)均明顯減輕[39]。CMC膜具有良好的水溶性，可以在數(shù)分鐘內(nèi)黏附于黏膜缺損處，且無(wú)論黏膜缺損的形狀如何，都可以實(shí)現(xiàn)完整的覆蓋。同時(shí)，它作為一種生物物理屏障，可有效阻隔黏膜與食物或胃酸的接觸減少其對(duì)黏膜愈合的影響。作為一種透明膜，它還便于內(nèi)鏡下觀察黏膜狀況。但食團(tuán)的摩擦和食管自身的蠕動(dòng)會(huì)導(dǎo)致CMC膜的損壞甚至脫落，從而影響它的物理屏障和抗纖維化作用。臨床試驗(yàn)中，術(shù)后即刻于創(chuàng)面貼附CMC膜，術(shù)后狹窄發(fā)生率為57%(4/7)。目前，相關(guān)研究尚在起步階段，遠(yuǎn)期的療效和潛在的缺陷仍不清楚[40]，見(jiàn)表2。

3.2 聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)膜

PGA膜是一種具有纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物，可以提供修復(fù)過(guò)程中細(xì)胞粘附和增殖所需要的骨架結(jié)構(gòu)，通過(guò)抑制組織反應(yīng)，降低瘢痕和狹窄的形成。與CMC膜類似，PGA膜也能起到生物物理屏障作用。PGA膜可以攜帶藥物以促進(jìn)修復(fù)和傷口愈合，比如浸有糖皮質(zhì)激素的PGA膜既能發(fā)揮PGA膜的優(yōu)勢(shì)，又能避免局部注射糖皮質(zhì)激素引發(fā)的不良反應(yīng)[41，42]。PGA膜已被廣泛用于手術(shù)中，安全性有保障。對(duì)糖皮質(zhì)激素有禁忌證的患者，單純使用PGA膜也有較好的療效。但與CMC膜類似，Chai等[41]和Iizuka等[43]均報(bào)道PGA膜存在脫落過(guò)早的情況。為減少PGA膜的脫落，Iizuka等[43]將PGA膜剪成小塊，并用纖維蛋白膠將其黏附于創(chuàng)面，降低PGA膜的脫落率，狹窄率為9.1%(3/33)。Chai等[41，42]報(bào)道70例早期食管癌行ESD，將食管支架和PGA膜一同植入食管創(chuàng)面處，支架對(duì)食管壁的壓力將PGA膜牢固固定于創(chuàng)面，PGA膜也增加食管壁與支架間的摩擦力，同時(shí)降低PGA膜的脫落率和支架的移位率，食管狹窄發(fā)生率及后續(xù)EBD治療的次數(shù)均明顯小于僅放置支架者，狹窄率為20.5%(7/34)。另外，由于創(chuàng)面的愈合是從邊緣向中央進(jìn)行的，部分剝離面積較大的患者經(jīng)PGA膜治療后在創(chuàng)面中部出現(xiàn)狹窄，考慮可能是在創(chuàng)面未完全愈合前創(chuàng)面中部的PGA膜已發(fā)生降解所造成的，這也是PGA膜的缺點(diǎn)之一。創(chuàng)面覆膜對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄的療效見(jiàn)表2。

表2 創(chuàng)面覆膜對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄的療效

4 細(xì)胞工程和移植技術(shù)

4.1 脂肪基質(zhì)細(xì)胞(adipose tissue-derived stromal cells，ADSC)移植技術(shù)

對(duì)食管而言，膜片仍屬于外源性物質(zhì)，因此，學(xué)者提出使用脂肪基質(zhì)細(xì)胞處理創(chuàng)面，以減少外源性物質(zhì)的刺激。Honda等[44]將犬自體脂肪基質(zhì)細(xì)胞置于磷酸鹽緩沖溶液中，EMR術(shù)后注射到犬自體食管黏膜下層；Perrod等[45]將脂肪基質(zhì)細(xì)胞膜片覆蓋于ESD術(shù)后創(chuàng)面。2種方法均有效預(yù)防食管狹窄，但預(yù)防狹窄的分子生物學(xué)機(jī)制仍不明確，且脂肪基質(zhì)細(xì)胞膜片黏附力較差，需外源性支持膜輔助基質(zhì)細(xì)胞膜黏附，而外源性膜作為異物又會(huì)對(duì)創(chuàng)面造成刺激加重炎癥反應(yīng)。另外，由于缺少脂肪基質(zhì)細(xì)胞與食管腫瘤發(fā)生之間關(guān)系的實(shí)驗(yàn)，在腫瘤組織剝離不完全的情況下，自體脂肪基質(zhì)細(xì)胞移植是否會(huì)造成腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移仍不明確，這成為基質(zhì)細(xì)胞移植進(jìn)一步發(fā)展最大的阻礙。因此，仍需更深入的基礎(chǔ)和臨床研究，才能證實(shí)其安全性。

4.2 黏膜移植技術(shù)

雖然有個(gè)案報(bào)道食管ESD術(shù)后將自體胃竇黏膜移植至食管創(chuàng)面處可有效預(yù)防術(shù)后食管狹窄[46]，但Liao等[47]認(rèn)為移植的胃黏膜可能會(huì)分泌胃酸，引起患者不適，因此，他們?cè)贓SD術(shù)后于食管其余部位行EMR，將取下的黏膜組織覆蓋于ESD術(shù)后創(chuàng)面處，并用支架固定，狹窄率為88.9%(8/9)，但狹窄程度及后續(xù)EBD次數(shù)減少。不過(guò)其他學(xué)者的質(zhì)疑這項(xiàng)研究缺乏對(duì)照組，不能排除用于固定黏膜的支架對(duì)食管的支撐作用，而且這種方法有造成食管額外損傷的風(fēng)險(xiǎn)[48]。黏膜移植為ESD后食管狹窄的預(yù)防提供新的思路，但同樣并不成熟。

綜上所述，預(yù)防和治療ESD術(shù)后食管狹窄的方法雖種類繁多，但大多都在探索和發(fā)展之中[49]。探條擴(kuò)張和球囊擴(kuò)張?jiān)谥委熜Ч?、患者耐受性及安全性上仍有不足；傳統(tǒng)支架有遷移、脫落、誘發(fā)局部組織增生等風(fēng)險(xiǎn)，新型材料支架又存在降解過(guò)快，無(wú)法提供持續(xù)支持力，或是生物材料不易獲得等問(wèn)題，且相關(guān)臨床試驗(yàn)較少；糖皮質(zhì)激素已被證實(shí)可有效預(yù)防狹窄，但最佳的給藥途徑和用藥時(shí)機(jī)及劑量仍有爭(zhēng)議；創(chuàng)面覆膜有脫落的風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)于創(chuàng)面大的患者預(yù)防效果明顯減低；肉毒素、絲裂霉素等其他藥物、細(xì)胞工程及移植技術(shù)，雖有證據(jù)證明它們對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生有一定預(yù)防作用，但相關(guān)研究較少，其有效性和安全性不能得到保證。因此，未來(lái)仍需更多的基礎(chǔ)研究和大樣本臨床試驗(yàn)為ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防提供臨床證據(jù)，以求尋找一套成熟且安全有效的治療方案。