韋婷婷 藍(lán) 柳 趙迎喜 許克忠 龍亞秀

(1 廣西來(lái)賓市人民醫(yī)院腫瘤科，來(lái)賓市 546100，電子郵箱：285977772@qq.com；2 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤放射治療三病區(qū)，柳州市 545006)

肺癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%～85%[1]。大多數(shù)患者診斷時(shí)已屬晚期，對(duì)于局部晚期或晚期NSCLC患者，化療、靶向治療和免疫治療仍然是最重要的治療手段，但仍有大部分患者在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線或二線治療后未能達(dá)到完全緩解，甚至出現(xiàn)疾病進(jìn)展，若此時(shí)患者身體狀況尚可，需給予有效且安全的藥物治療來(lái)控制腫瘤、延長(zhǎng)生存時(shí)間。近年來(lái)，采用分子靶向藥物治療表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶突變和C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶基因突變患者，可改善患者的預(yù)后[2]，但無(wú)基因突變患者不能從該治療中獲益，且基因突變陽(yáng)性患者對(duì)靶向藥物療的耐藥現(xiàn)象也成為肺癌治療中亟待解決的瓶頸問(wèn)題，大多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)僅能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，對(duì)總生存時(shí)間(overall survival，OS)的改善作用不明顯[3]，因此探尋新的靶向藥物用于治療局部晚期或晚期NSCLC成為研究趨勢(shì)。安羅替尼(AL3818)是一種新的抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的多靶點(diǎn)小分子TKI[4]，由于其作用于這些靶點(diǎn)的半抑制濃度值低，故血藥濃度低，副作用小，因此與其他TKI藥物相比有著明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。本研究探討安羅替尼在晚期肺癌真實(shí)世界非一線治療中的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年12月至 2019年6月廣西來(lái)賓市人民醫(yī)院和廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的48例NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理和影像學(xué)確診為晚期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC；(2)至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；(3)本次就診前已經(jīng)一線或多線治療失敗(進(jìn)展或復(fù)發(fā))，且腫瘤仍持續(xù)生長(zhǎng)；(4)僅單獨(dú)口服鹽酸安羅替尼2個(gè)周期以上，不同時(shí)進(jìn)行其他方法治療。同時(shí)滿足以上4個(gè)條件的患者納入本研究，本研究不設(shè)排除標(biāo)準(zhǔn)。其中男性28例、女性 20例，年齡43～71(60.6±8.8)歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG-PS)評(píng)分≤1分14例，2分28例，3分6例；腺癌32例，鱗狀細(xì)胞癌16例；有腦轉(zhuǎn)移10例，無(wú)腦轉(zhuǎn)移38例；EGFR突變陽(yáng)性16例；既往接受EGFR-TKI治療22例，抗血管生成藥物+化療5例，單純化療21例。本研究經(jīng)廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，自愿參與。

1.2 治療方法 所有患者口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)200413283)進(jìn)行治療：早餐前頓服安羅替尼8～12 mg，1次/d，連續(xù)服用2 周后停藥1 周，即3 周(21 d)為1個(gè)周期。所有患者均口服鹽酸安羅替尼2個(gè)周期或以上。

1.3 隨訪和病情評(píng)價(jià) 每2周對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪，每用藥2個(gè)周期評(píng)估1次療效，直至患者死亡或研究截止時(shí)間(2019年12月30日)，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[6]評(píng)估療效。主要觀察指標(biāo)為PFS，次要觀察指標(biāo)包括OS、疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良事件(高血壓、疲勞、食納下降、手足綜合征、口咽痛、咯血、皮疹、促甲狀腺素升高、高三酰甘油血癥)。DCR=(完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。其中，完全緩解指所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解指所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展指目標(biāo)病灶的直徑和相對(duì)增加≥20%；疾病穩(wěn)定指靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到部分緩解，增加的程度也沒(méi)達(dá)到疾病進(jìn)展水平，介于兩者之間[6]。用藥不良事件性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC v3.0)[7]，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；生存分析用Kaplan-Meier法；PFS和DCR的比較采用log-rank檢驗(yàn)；采用Cox逐步向前回歸法分析影響PFS的因素。Log-rank檢驗(yàn)時(shí)以P<0.10為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療情況 48例NSCLC患者采用安羅替尼治療5～30周，中位治療時(shí)間為12周；隨訪時(shí)間4.5～21.6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為9.9個(gè)月。治療過(guò)程中有3例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)手足綜合征、5例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)高血壓，其中有5例(10.4%)患者的治療劑量調(diào)整為10 mg/d，2例(4.2%)患者的治療劑量調(diào)整為8 mg/d，1例Ⅲ級(jí)高血壓患者因咯血而終止治療。所有患者均進(jìn)行療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

2.2 客觀療效評(píng)價(jià) 48例NSCLC患者經(jīng)治療后均無(wú)完全緩解者，部分緩解24例(50.0%)，病情穩(wěn)定10例(20.8%)，疾病進(jìn)展或者死亡14例(29.2%)，DCR為70.8%(34/48)。

2.3 生存情況 Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，48例NSCLC患者的中位PFS為6.5個(gè)月(95%CI：4.4～7.0)，中位OS為9.9個(gè)月(95%CI：8.7～11.6)，見(jiàn)圖1。

圖1 48例晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線及總生存曲線

2.4 不同臨床特征NSCLC患者DCR和PFS的比較 單因素分析結(jié)果顯示，是否有腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、EGFR狀態(tài)可能與DCR相關(guān)，是否有腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、EGFR狀態(tài)可能與PFS相關(guān)(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者的疾病控制情況及PFS的比較(n=48)

2.5 影響NSCLC患者PFS的多因素Cox回歸分析 以患者治療后的PFS為因變量，以單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.10)的變量(腦轉(zhuǎn)移情況、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、EGFR狀態(tài))和臨床上認(rèn)為與PFS相關(guān)的變量(ECOG-PS評(píng)分、既往放療情況)作為協(xié)變量，納入Cox回歸模型中，采用向前法進(jìn)行分析(變量賦值情況見(jiàn)表2)。結(jié)果顯示，無(wú)腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)<3個(gè)、EGFR突變陽(yáng)性是NSCLC患者接受安羅替尼治療后PFS延長(zhǎng)的保護(hù)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值情況

表3 NSCLC患者疾病進(jìn)展影響因素的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.6 不良反應(yīng) 本研究中Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，以食欲下降、疲勞、高血壓、手足綜合征為主，而促甲狀腺素升高、高三酰甘油血癥、口咽痛、皮疹的發(fā)生率較低；Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)中，高血壓5例、手足綜合征3例、咯血1例。見(jiàn)表4。其中大多數(shù)高血壓和手足綜合征發(fā)生在開(kāi)始用藥后的第2～4周內(nèi)。

3 討 論

得益于放化療及靶向藥物治療的進(jìn)步，晚期NSCLC患者生存時(shí)間較以往明顯延長(zhǎng)，但隨著治療時(shí)間推移，患者逐漸對(duì)靶向藥物(EGFR/間變性淋巴瘤激酶)或化療藥物耐藥，對(duì)于此類經(jīng)歷三線及三線以上治療失敗的患者，目前并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[8]。而既往關(guān)于化療用于晚期NSCLC三線治療的研究，多為回顧性或小樣本量研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分。針對(duì)目前抗血管生成藥物或TKI雖然能延長(zhǎng)PFS，但OS無(wú)顯著獲益的現(xiàn)狀[9]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究，旨在建立晚期NSCLC三線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，從已經(jīng)公布的研究結(jié)果來(lái)看，我國(guó)自主研發(fā)的新藥安羅替尼治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)[10-11]。

目前已公布的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可明顯改善NSCLC患者的目標(biāo)應(yīng)答率和DCR[10-11]。其中最具有代表性的是ALTER0303研究[10]，該研究顯示，相比于安慰劑組，安羅替尼單藥組的PFS及OS均顯著延長(zhǎng)，不同病理類型、驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)、既往治療模式患者以及老年患者均能從安羅替尼治療中獲益，該藥展現(xiàn)了良好的抗腫瘤療效，尤其是對(duì)于治療方式相對(duì)較局限的鱗癌患者，安羅替尼組的OS較安慰劑組延長(zhǎng)了4.7個(gè)月。故2018年版專家共識(shí)將安羅替尼在無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變、非鱗癌的Ⅳ期NSCLC患者的三線治療中作為Ⅰ級(jí)推薦(1類證據(jù))[12-13]。

真實(shí)世界研究是相對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)“理想世界”而言的。RCT 研究采用了隨機(jī)化、盲法、嚴(yán)格質(zhì)控等措施來(lái)規(guī)范研究過(guò)程，故其研究對(duì)象不一定能代表應(yīng)用某些治療手段的所有患者群[14]。而真實(shí)世界研究側(cè)重于基于現(xiàn)實(shí)中個(gè)體化的診療方式來(lái)評(píng)價(jià)治療方法的真實(shí)有效性和安全性，其不僅在研究樣本的基線數(shù)據(jù)上與 RCT 有差異，而且在后續(xù)的治療上，除了主要的干預(yù)措施一致外，還存在次要干預(yù)措施以及其他諸多方面的差異[15]。本研究定位于真實(shí)世界的用藥人群，部分患者ECOG評(píng)分>1分，甚至達(dá)3分，包括一線、二線甚至是三、四線治療失敗的患者，但納入研究對(duì)象時(shí)沒(méi)有設(shè)立類似于RCT的嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，而是通過(guò)對(duì)符合要求的人群進(jìn)行集中監(jiān)測(cè)，觀察鹽酸安羅替尼在臨床中的真實(shí)有效性及安全性，為臨床用藥提供參考。

在ALTER0303 研究[10]中，安羅替尼組的中位OS較安慰劑組長(zhǎng) 3.3 個(gè)月(9.6個(gè)月比6.3 個(gè)月；HR=0.68，95%CI：0.54～0.87；P=0.002)；PFS 延長(zhǎng) 4.0 個(gè)月(5.4個(gè)月比1.4 個(gè)月；HR=0.25，95%CI：0.19～0.31；P<0.001)，且安羅替尼組的客觀緩解率和DCR等次要指標(biāo)也均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)；亞組分析結(jié)果顯示，EGFR突變陽(yáng)性或陰性的腺癌或鱗癌患者都能從安羅替尼治療中在 OS 和 PFS 方面雙重獲益[11]。而本研究中，NSCLC患者的DCR為 81.25 %，中位PFS為6.5個(gè)月，中位OS為9.9個(gè)月，雖然老年患者(≥65歲)占了大部分，且有一半的患者ECOG評(píng)分為2分，甚至有12.5%的患者ECOG達(dá)3分，但PFS及OS時(shí)間均略長(zhǎng)于ALTER0303研究。原因考慮為本研究納入了一部分一線治療失敗后未進(jìn)行二線治療，直接使用安羅替尼治療的患者。這也體現(xiàn)了真實(shí)世界的情況，部分EGFR突變陰性的晚期NCSCL老年患者在進(jìn)行一線化療失敗后，雖然身體的一般情況良好，但因考慮年齡以及生活質(zhì)量因素拒絕行二線化療，而超出說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證直接使用安羅替尼治療或聯(lián)用其他抗腫瘤藥物，這也取得一定療效。

本研究結(jié)果顯示，NCSCL患者行安羅替尼治療后的PFS與是否有腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)和EGFR突變狀態(tài)相關(guān)(均P<0.05)，而與ECOG評(píng)分、性別、年齡、病理類型、既往治療方式無(wú)明顯相關(guān)性(均P>0.05)。這與ALTER0303RCT研究[10]的結(jié)論有部分不一致，考慮與本研究的樣本量小不能進(jìn)行分層分析，以及真實(shí)世界中人群用藥周期差異相關(guān)。

ALTER0303 研究通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證安羅替尼的安全性。該研究中主要不良反應(yīng)包括乏力、高血壓、手足綜合征、高三酰甘油血癥、厭食等，通過(guò)對(duì)癥治療或調(diào)低藥物治療劑量等方式可有效地得到控制；最常見(jiàn)的Ⅲ級(jí)以上不良事件包括高血壓(13.6%)、低鈉血癥(8.2%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5.4%)，有24例受試者因Ⅲ級(jí)以上不良事件下調(diào)安羅替尼劑量至10 mg，2例下調(diào)至8 mg[11]。本研究中，胃腸道反應(yīng)、疲勞高血壓、手足綜合征、促甲狀腺素升高、高三酰甘油血癥、口咽疼痛、皮疹均為靶向治療藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后可緩解；Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓5例、手足綜合征3例，其中5例患者的劑量調(diào)整為10 mg/d，2例患者的劑量調(diào)整為8 mg/d，1例因咯血而終止治療。最早出現(xiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，一般多在治療后1～2周出現(xiàn)，給予止瀉藥物治療后均可緩解；其次是高血壓(收縮壓及舒張壓均有升高，以舒張壓升高最明顯)，最早發(fā)生于治療后第2～3周，給予降壓藥物后多數(shù)患者的血壓均可控制在正常范圍內(nèi)，2例Ⅲ級(jí)和1例Ⅳ級(jí)高血壓患者在聯(lián)用降壓藥情況下，安羅替尼減量至10 mg后患者血壓恢復(fù)正常，1例Ⅲ級(jí)和1例Ⅳ級(jí)高血壓患者安羅替尼減量至8 mg后血壓恢復(fù)正常。手足皮膚反應(yīng)多出現(xiàn)在治療第3～4周，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，給予尿素維生素E軟膏、莫匹羅星軟膏以及維生素B12外敷后皮疹可控制，2例Ⅲ級(jí)患者安羅替尼減量至10 mg后可控制，1例Ⅲ級(jí)患者安羅替尼減量至8 mg后可控制。本研究中大部分的不良反應(yīng)在ALTER0303臨床試驗(yàn)中也出現(xiàn)，但Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良事件發(fā)生率與ALTER0303研究有差異。原因考慮為：在真實(shí)世界中，患者無(wú)明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，不同的人群對(duì)藥物的反應(yīng)有差異；因受經(jīng)濟(jì)、意愿等因素的影響，患者的治療時(shí)間較RCT研究明顯減少(中位治療時(shí)間12周比18周)。本研究中有1例患者出現(xiàn)咯血，提示臨床使用安羅替尼時(shí)需警惕咯血的發(fā)生，嚴(yán)格排除中心型鱗狀細(xì)胞癌和高?？┭L(fēng)險(xiǎn)患者。本研究納入了6例ECOG-PS評(píng)分為3分的患者，口服安羅替尼10 mg可耐受，不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，較其他患者無(wú)明顯加重，這提示在真實(shí)世界中安羅替尼應(yīng)用于體能較差的患者時(shí)安全性仍較高。

目前已有研究表明部分生物標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)安羅替尼的療效，例如循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞(circulating endothelial cell，CEC)表達(dá)水平下降的患者接受安羅替尼治療后PFS較CEC表達(dá)水平正常的患者延長(zhǎng)，提示CEC是預(yù)測(cè)安羅替尼療效的敏感標(biāo)志物[16]。Lu等[17]發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXCL2水平的變化可用于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)安羅替尼治療晚期NSCLC患者的效果。故下一步的研究中，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并納入CXCL2、CEC、循環(huán)DNA等預(yù)測(cè)因子，探尋這些預(yù)測(cè)因子是否能真實(shí)地預(yù)測(cè)安羅替尼治療NSCLC的效果，進(jìn)一步明確安羅替尼的療效并確定優(yōu)勢(shì)人群。

綜上所述，安羅替尼在晚期 NSCLC二線及二線以上治療中安全、有效，其中無(wú)腦轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)<3個(gè)、EGFR突變陽(yáng)性的患者PFS獲益更大，這可為晚期 NSCLC多線化療、EGFR-TKI治療失敗的患者提供新的治療機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。尤其是老年或一般情況不良的患者，口服安羅替尼后副反應(yīng)無(wú)明顯加重。在今后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中，一方面，可以納入分子預(yù)測(cè)因素，以進(jìn)一步確定安羅替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群；另一方面，可以就安羅替尼治療時(shí)機(jī)前移進(jìn)行一系列研究，例如對(duì)一線化療后未達(dá)完全緩解的患者使用安羅替尼進(jìn)行維持治療，或者比較一線治療失敗的患者采用二線標(biāo)準(zhǔn)化療與采用二線標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合安羅替尼治療的療效差異。