彭美娟，吳 云，蔣 濤，呂 紅，周 婷，吳麗君，蔣楊倩，林 苑，杜江波，石中華，陳 婷，吳 亮，靳光付*

1南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系，2生殖醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211166；3南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）超聲科，4產(chǎn)科，5科教科，6信息科，江蘇 南京 210011

胎兒期是人類生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，此時(shí)的生長(zhǎng)情況與圍產(chǎn)期結(jié)局、甚至成年期健康高度相關(guān)［1-2］。出生體重是評(píng)價(jià)新生兒生長(zhǎng)狀況的重要指標(biāo)，但是監(jiān)測(cè)出生體重往往具有滯后性，無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒的異常生長(zhǎng)并進(jìn)行早期干預(yù)。產(chǎn)前超聲監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)，能夠及時(shí)反映胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)情況，預(yù)測(cè)低出生體重（low birth weight，LBW）、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、早產(chǎn)等不良圍產(chǎn)期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)［3-5］。

“健康和疾病的發(fā)育起源”學(xué)說(shuō)（DOHaD 理論）提示，在宮內(nèi)發(fā)育階段，任何不良的母體暴露因素都有可能造成胎兒的異常生長(zhǎng)［1］。既往研究表明胎兒估計(jì)體重（estimated fetal weight，EFW）低于或高于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差分別會(huì)增加70%和50%自閉癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)［6］。EFW 的Z?評(píng)分每減小1，胎兒發(fā)育落后的風(fēng)險(xiǎn)增加10%～20%［7］。因此，分析影響胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)的影響因素，有助于闡明胎兒生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)機(jī)制，對(duì)進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)具有重要的臨床意義。既往針對(duì)母體因素影響胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)的研究多聚焦于母親一般特征、孕期營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、孕期疾?。ㄌ悄虿?、高血壓）等［8-9］。月經(jīng)史體現(xiàn)了母親激素及代謝水平的差異，是女性的生殖健康重要標(biāo)志之一，體現(xiàn)了對(duì)胎兒的潛在影響［10-11］。因此本研究基于單中心的孕婦產(chǎn)檢數(shù)據(jù)，綜合母親一般特征、胎兒性別和月經(jīng)史探討胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)參數(shù)的影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究從南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院納入在2016 年8 月—2019 年5 月孕滿20 周并在孕22～24周、孕30～32 周、孕34～36 周這3 個(gè)時(shí)間段內(nèi)均進(jìn)行B超檢查的單胎活產(chǎn)家庭。在孕晚期產(chǎn)檢時(shí)通過(guò)面對(duì)面問(wèn)卷調(diào)查收集孕婦懷孕時(shí)的年齡、家庭收入、孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)史（月經(jīng)初潮年齡、平均月經(jīng)周期、孕前1 年中是否痛經(jīng)）及孕期吸煙飲酒等信息。根據(jù)醫(yī)院電子病歷記錄，排除極端異常B超監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、早產(chǎn)和出生缺陷后，最終1 457 例孕婦納入本研究。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有的研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 孕婦一般信息與醫(yī)院檢查數(shù)據(jù)獲取

孕晚期產(chǎn)檢時(shí)，由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員使用標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷，通過(guò)面對(duì)面訪談形式收集孕婦年齡、家庭收入、孕前BMI、月經(jīng)史及孕期吸煙飲酒等基線信息，從醫(yī)院檢查數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中獲取B超監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，從醫(yī)院產(chǎn)科電子病例數(shù)據(jù)獲取胎兒性別及圍產(chǎn)期結(jié)局信息。

1.2.2 B超監(jiān)測(cè)信息

孕婦從妊娠中期開(kāi)始在研究醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢并進(jìn)行B超監(jiān)測(cè)，該監(jiān)測(cè)由醫(yī)院的專業(yè)超聲技師完成，通過(guò)超聲波掃描3次取平均值獲取胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)數(shù)據(jù)，宮內(nèi)生長(zhǎng)相關(guān)指標(biāo)包括雙頂徑（biparietal diame?ter，BPD）、頭圍（head circumference，HC）、腹圍（ab?dominal circumference，AC）和股骨長(zhǎng)（femur length，F(xiàn)L）。使用Hadlock［12］的公式計(jì)算獲得EFW：EFW=1.326-0.003 26×AC×FL+0.010 7×HC+0.043 8×AC+0.158×FL。在數(shù)據(jù)整理過(guò)程中，排除了極端異常值數(shù)據(jù)和5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以外的生長(zhǎng)指標(biāo)數(shù)據(jù)。根據(jù)胎兒超聲檢查的時(shí)間分布，確定收集3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)（孕22～24周、孕30～32周和孕34～36周）來(lái)反映孕中晚期胎兒生長(zhǎng)情況。

胎齡的計(jì)算取決于研究對(duì)象自報(bào)末次月經(jīng)計(jì)算的胎齡與B 超確定的胎齡相差的天數(shù)：二者相差7 d 之內(nèi)使用自報(bào)末次月經(jīng)計(jì)算的胎齡，相差7 d 以上使用B超確定的胎齡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)性數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），分類變量采用數(shù)量和百分比［n（%）］進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述?？紤]到胎兒生長(zhǎng)過(guò)程與胎齡密切相關(guān)，使用基于位置、尺度、形狀參數(shù)的廣義可加模型（generalized additive methods for location，scale and shape，GAMLSS）將所有胎兒估計(jì)體重指標(biāo)進(jìn)行了基于胎齡的標(biāo)準(zhǔn)化處理，得到校正胎齡后的Z?評(píng)分（Z?score），用于表示偏離參照人群平均水平的程度。該模型基于R軟件中的GAMLSS 軟件包提供的Box?Cox 冪指數(shù)分布模型、Box?Cox Cole and Green 分布模型以及Box?Cox t分布模型對(duì)各參數(shù)進(jìn)行擬合，再基于Akaike信息準(zhǔn)則（Akaike’s information criterion，AIC）選擇模型擬合優(yōu)度最佳的分布模型估算每個(gè)胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)的Z?評(píng)分［13］。采用混合線性模型分析社會(huì)人口學(xué)特征和月經(jīng)史對(duì)3 個(gè)時(shí)間段EFW 的影響。在多因素模型中，將單因素模型中檢驗(yàn)顯著的變量與已知對(duì)胎兒生長(zhǎng)有影響的變量［14］一起放入模型。本文所有的分析均基于R軟件（version3.6.1），采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

納入本研究的孕婦基本信息如表1所示。孕婦年齡為（29.78±3.90）歲。其中近70%為初產(chǎn)婦，大部分學(xué)歷在高中以上。孕婦平均月經(jīng)初潮年齡13.40歲，一半以上孕婦在孕前存在痛經(jīng)的現(xiàn)象。孕婦在孕期吸煙（0.27%）或飲酒（1.44%）的比例均較低，而孕期被動(dòng)吸煙現(xiàn)象較為普遍（61.24%）。孕22～24 周、孕30～32 周和孕34～36 周3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)胎兒估計(jì)體重分別為（622.65±77.31）g、（1 850.72±191.57）g和（2 681.42±289.68）g，新生兒中男嬰的比例稍高于女?huà)耄?1.00%vs.49.00%）（表2）。

2.2 胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)的影響因素分析

2.2.1 單因素線性混合模型分析

研究發(fā)現(xiàn)在孕22～24周、孕30～32周和孕34～36周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，母親年齡均與EFW呈正相關(guān)（表3），母親孕前BMI與EFW呈正相關(guān)（孕22～24周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），并且效應(yīng)隨著孕周增大而增大。在孕30～32 周和孕34～36 周，經(jīng)產(chǎn)婦EFW 分別比初產(chǎn)婦高0.22、0.24個(gè)Z?評(píng)分（P＜0.05）。孕前自報(bào)經(jīng)期伴痛經(jīng)的母親孕中晚期EFW小于非痛經(jīng)母親，差異在孕30～32、孕34～36 周存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而女?huà)氲腅FW 在孕22～24 周、孕30～32 周和孕34～36 周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均小于男嬰，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表3）。

2.2.2 多因素線性混合模型分析

將單因素模型中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量一起納入多因素線性混合模型（圖1）。分析發(fā)現(xiàn)母親年齡仍然在孕22～24周、孕30～32周和孕34～36周均與EFW呈正相關(guān)，母親年齡每增加1歲，EFW Z?評(píng)分平均增加約0.02。孕前消瘦的母親（BMI＜18.5 kg/m2）在孕30～32 周［β（95%CI）：-0.18（-0.32～-0.04）］和孕34～36周［β（95%CI）：-0.15（-0.29～-0.01）］的EFW顯著低于孕前BMI在正常范圍（18.5≤BMI＜24.0 kg/m2）的母親，而孕前超重或肥胖的母親（BMI≥24 kg/m2）EFW 則顯著高于孕前BMI 在正常范圍的母親［孕30～32 周β（95%CI）：0.19（0.06～0.33）；孕34～36 周：0.36（0.22～0.49）］。女?huà)氲腅FW 在孕22～24 周、孕30～32 周和孕34～36 周始終小于男嬰［孕22～24 周β（95%CI）：-0.25（-0.35～-0.15）；孕30～32 周：-0.16（-0.25～-0.07）；孕34～36 周：-0.17（-0.27～-0.08）］。多因素分析中，孕前自報(bào)經(jīng)期伴痛經(jīng)的孕婦EFW小于非痛經(jīng)的孕婦，差異在孕30～32周有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性［β（95%CI）：-0.11（-0.21～-0.01）］。

表1 研究人群基本信息Table 1 Baseline characteristics of the study population

表2 研究人群中胎兒和新生兒基本特征Table 2 Basic characteristics of fetuses and newborns

表3 3個(gè)時(shí)期EFW相關(guān)影響因素線性混合模型單因素分析結(jié)果Table 3 Univariate analysis of EFW related factors in three periods by linear mixed model

3 討論

本研究綜合評(píng)估母親一般特征、月經(jīng)史和孕期生活方式對(duì)于孕中晚期胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)參數(shù)的影響。單因素和多因素分析表明，母親年齡、孕前BMI、痛經(jīng)以及胎兒性別是胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)參數(shù)的獨(dú)立影響因素。

圖1 3個(gè)時(shí)期EFW相關(guān)影響因素線性混合模型多因素分析結(jié)果Figure 1 Multivariate analysis of EFW related factors in three periods by linear mixed model

既往研究結(jié)果表明，胎兒期女?huà)隕FW 小于男嬰［14-15］，本研究結(jié)果也支持這一結(jié)論。另外，在本研究中母親年齡在各個(gè)孕周均與胎兒生長(zhǎng)參數(shù)呈正相關(guān)，這與法國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究［16］和瑞典的一項(xiàng)基于人口登記的研究［17］結(jié)果相似?？赡苁怯捎谀挲g增高，脂質(zhì)代謝水平衰退［18］，孕婦總膽固醇、甘油三酯水平增加，通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)，EFW增加［19］。也可能因?yàn)殡S著年齡的增高，經(jīng)濟(jì)狀況逐漸穩(wěn)定，營(yíng)養(yǎng)水平改善以及體育鍛煉的減少，胎兒的生長(zhǎng)軌跡受到調(diào)節(jié)的結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)母親孕前BMI 對(duì)胎兒孕中晚期EFW有顯著影響，Zhang 等［20］的研究結(jié)果同樣支持這一結(jié)論。在該研究中，從孕30 周開(kāi)始，肥胖母親的EFW 顯著大于非肥胖母親，且隨著孕周的增加，差異顯著增加。本研究中，在30～32 孕周以及34～36孕周，BMI＜18.5 kg/m2組的EFW小于BMI正常組，而B(niǎo)MI≥24 kg/m2組的EFW顯著大于BMI正常組，這與既往其他報(bào)道一致［21-22］。母親孕前BMI與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)有關(guān)的機(jī)制并不清楚。肥胖的母親可能存在胰島素抵抗和胎兒葡萄糖暴露，導(dǎo)致胎兒過(guò)度生長(zhǎng)。孕前肥胖不僅可能存在孕期胰島素抵抗，還可能存在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、脂肪囤積、低水平的炎癥反應(yīng)等單獨(dú)或聯(lián)合作用影響胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)［20］。

本研究發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)母親的胎兒在孕30～32周顯著小于非痛經(jīng)母親的胎兒。痛經(jīng)對(duì)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)的影響機(jī)制尚不可知。事實(shí)上，痛經(jīng)對(duì)女性的生活有很大的影響，可導(dǎo)致睡眠質(zhì)量低下，進(jìn)而影響女性生殖功能［23］。妊娠前和妊娠期間的激素和炎癥影響在不良妊娠和新生兒結(jié)局中發(fā)揮重要作用。月經(jīng)周期的特征，包括痛經(jīng)和月經(jīng)不規(guī)律，可能是激素失衡、炎癥以及女性將來(lái)可能出現(xiàn)健康問(wèn)題的重要指標(biāo)［24］。子宮內(nèi)膜異位癥是嚴(yán)重經(jīng)期疼痛的常見(jiàn)原因，既往報(bào)道與LBW、SGA的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［25］。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥的女性通常會(huì)延遲診斷［26］，在本研究中，一些嚴(yán)重痛經(jīng)的女性可能會(huì)有未被診斷的疾病，隨著病情的發(fā)展，這可能會(huì)導(dǎo)致子宮發(fā)生瘢痕和粘連，增加以后懷孕出現(xiàn)不良分娩結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，這還需要后續(xù)進(jìn)一步研究討論。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)孕期吸煙、飲酒、母親受教育年限、家庭收入、月經(jīng)初潮年齡對(duì)胎兒生長(zhǎng)具有影響。并且產(chǎn)次在多因素校正之后對(duì)胎兒的影響并不顯著。胎盤(pán)在胎兒生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮宿主作用，可能是它分離了母體和胎兒的循環(huán)，在保護(hù)胎兒免受母體環(huán)境的不利影響方面起著重要作用［27］。但并不能完全否認(rèn)它們可能會(huì)對(duì)胎兒的生長(zhǎng)造成影響，也可能與吸煙、飲酒的嚴(yán)重程度有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

本研究通過(guò)前瞻性研究，綜合母親一般特征、月經(jīng)史和胎兒性別，較為詳細(xì)地研究了影響胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)參數(shù)的母親相關(guān)因素。首次發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)對(duì)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)參數(shù)的影響。因此女性在維護(hù)生殖健康方面應(yīng)注重長(zhǎng)期管理，尤其應(yīng)重視預(yù)防月經(jīng)異常對(duì)子代遠(yuǎn)期健康的影響。