李洋洋，丁重陽，郭 喆

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

眾所周知，很多腫瘤患者存在神經(jīng)精神癥狀，而且現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)也認(rèn)為大腦與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著潛在的關(guān)聯(lián)。臨床工作及相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)很多腫瘤存在特定的腦代謝改變模式［1-3］，即使是腦部MRI未發(fā)現(xiàn)任何異常；腦代謝改變多以皮層代謝不同程度的減低為主，這種情況在血液系統(tǒng)疾病中最為常見，而血液系統(tǒng)惡性病變中以體部彌漫大B淋巴瘤（diffuse large B?cell lymphoma，DLBCL）最為常見，因此，為了避免入組對(duì)象對(duì)研究結(jié)果的影響，本研究選擇無神經(jīng)系統(tǒng)受累的DLBCL 患者作為研究對(duì)象，采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametric map?ping，SPM）方法分析患者腦葡萄糖代謝改變模式。腫瘤總體積（whole?body metabolic tumor volume，MT?Vwb）及腫瘤糖酵解總量（whole?body total lesion gly?colysis，TLGwb）是18氟?脫氧葡萄糖（18F?fluorodeoxy?glucose，18F?FDG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET?CT）葡萄糖代謝的重要參數(shù)，研究同時(shí)分析體部MTVwb、TLGwb與腦代謝的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

入選南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017 年1 月—2020 年7 月確診的DLBCL 患者52 例作為DLBCL組，其中男33 例，女19 例，年齡20～85 歲，平均（59.96±14.01）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲，首次發(fā)現(xiàn)病變，未進(jìn)行任何治療。②影像學(xué)檢查無顱內(nèi)病變，如腫瘤、外傷及血管性病變等。③重要臟器無器質(zhì)性病變，無糖尿病及精神疾病。同時(shí)對(duì)照組選擇52 例年齡、性別匹配的健康體檢者，男33例，女19 例，年齡21～83 歲，平均（57.63±12.41）歲，所有健康對(duì)照組均來自本院健康體檢受試者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：無高血壓、糖尿病病史，無頭外傷、神經(jīng)精神疾病、代謝性疾病以及其他可能會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的全身性疾病。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者及健康對(duì)照受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.118F?FDG PET?CT顯像

入選患者及健康對(duì)照組均接受德國(guó)Siemens公司Biograph 16 True Point 型PET?CT 體部及腦部掃描。PET 顯像劑18F?FDG 由本院PET?CT 中心生產(chǎn)合成，放射化學(xué)純度＞95%，受試者檢查前禁食4～6 h，注射前空腹血糖水平3.9～6.1 mmol/L，按3.70～5.55 MBq/kg 靜脈注射18F?FDG 后安靜環(huán)境休息50～60 min，排尿后進(jìn)行圖像采集。采集PET?CT體部及腦部圖像，采用濾波反投影重建得到橫斷面、冠狀面、矢狀面斷層圖像。

1.2.2 腦部視覺分析

由2 名主治以上PET?CT 診斷醫(yī)師通過工作站軟件獨(dú)立完成，視覺分析內(nèi)容包括：①橫斷面、冠狀面、矢狀面斷層圖像重建及位置校正是否正確；②是否存在腦萎縮，大腦皮層放射性分布是否均勻、對(duì)稱；③皮層下核團(tuán)結(jié)構(gòu)是否完整、清晰，放射性分布是否均勻，放射性攝取程度是否增高或減低；小腦放射性分布是否對(duì)稱。

1.2.3 體部病灶半定量測(cè)量

采用腫瘤代謝評(píng)估程序?qū)Σ杉捏w部PET 和CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，將最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）高于1.5 倍肝臟平均SUV 值和2倍肝臟平均SUV 值標(biāo)準(zhǔn)差之和的病灶設(shè)為體部可測(cè)量病灶，沿體部每個(gè)18F?FDG 可測(cè)量病灶勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），采用相對(duì)閾值法，以SUVmax 的40%為閾值［4］，軟件自動(dòng)進(jìn)行容積分隔，得到體部每個(gè)可測(cè)量高代謝灶的MTV和TLG，并計(jì)算體部總MTVwb和TLGwb。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將兩組受試者的腦PET 圖像數(shù)據(jù)采用MRI?cro1.4 軟件由DICOM 格式轉(zhuǎn)化為Analize 格式。在MATLAB R2013b 平臺(tái)上采用SPM8 軟件對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理，然后進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，對(duì)無效假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)推斷。DLBCL 組與對(duì)照組間的腦葡萄糖代謝水平比較利用SPM8進(jìn)行基于每個(gè)像素SUV 的t檢驗(yàn)。并采用SPM8 軟件對(duì)DLBCL 組腦代謝程度與體部可測(cè)量高代謝病灶MTVwb、TLG?wb 的相關(guān)性進(jìn)行多元回歸分析。均在顯著性水平（P＜0.001）和體素閾值（K=100體素）下進(jìn)行分析［6］。SPM8分析后給出t檢驗(yàn)及相關(guān)分析中t值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的每個(gè)體素點(diǎn)，并將每個(gè)像素點(diǎn)轉(zhuǎn)化為Talai?rach坐標(biāo)點(diǎn)，用MRIcro1.4軟件將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的坐標(biāo)點(diǎn)以彩色色階顯示在灰色色階的MRI模板上，以直觀顯示統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 視覺分析

部分患者視覺分析即可見彌漫性、對(duì)稱性的皮層放射性攝取減低，因此雙側(cè)基底節(jié)區(qū)放射性攝取程度視覺表現(xiàn)為相對(duì)于皮層攝取水平增高。也有部分患者的放射性攝取減低范圍更為廣泛，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)亦可見對(duì)稱性放射性攝取減低（圖1）。

圖1 健康對(duì)照與DLBCL患者腦18F?FDG PET?CT圖像Figure 1 18F?FDG PET?CT imagings of health control and DLBCL patients

2.2 DLBCL 組和健康對(duì)照組18F?FDG PET?CT 圖像SPM分析

部分DLBCL 患者視覺分析即可見腦皮層彌漫性、對(duì)稱性的代謝減低，基底節(jié)區(qū)代謝相對(duì)增高。在顯著性水平（P＜0.001）和體素閾值（K=100體素）下進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，相對(duì)于健康對(duì)照組，DLBCL患者葡萄糖代謝減低的腦區(qū)較為廣泛（表1，圖2），包括：雙側(cè)額葉（雙側(cè)額下回為主）、雙側(cè)直回及眶回、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)枕葉、左側(cè)楔前葉、扣帶回，皮層下核團(tuán)葡萄糖代謝減低的區(qū)域位于右側(cè)丘腦枕核。中央前后回未受影響。

而與健康對(duì)照組相比，DLBCL患者腦葡萄糖代謝增高的區(qū)域則廣泛地分布于皮層下白質(zhì)區(qū)，但雙側(cè)枕葉皮層下白質(zhì)代謝無明顯改變；雙側(cè)海馬杏仁核區(qū)、雙側(cè)蒼白球及雙側(cè)小腦扁桃體區(qū)灰質(zhì)部分代謝較健康對(duì)照組增高（表1，圖2）。

表1 DLBCL與對(duì)照組腦FDG PET圖像SPM組間分析結(jié)果Table 1 The SPM analysis results of the FDG metabolism comparison between health controls and DLBCL patients

圖2 DLBCL組與健康對(duì)照組局部腦葡萄糖代謝SPM分析結(jié)果Figure 2 SPM analysis results of the regional cerebral glucose metabolism in health controls and DLBCL patients

2.3 DLBCL 組腦代謝程度與體部MTVwb、TLGwb相關(guān)性SPM分析

在顯著性水平（P＜0.001）和體素閾值（K=100體素）下在MATLAB R2013b 平臺(tái)上采用SPM8 軟件進(jìn)行基于腦SUV與體部MTVwb、TLGwb相關(guān)性的多元回歸分析。將SPM8 相關(guān)分析中t值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的每個(gè)體素點(diǎn)轉(zhuǎn)化為Talairach 坐標(biāo)點(diǎn)，并以彩色色階顯示在灰色色階的MRI 模板上直觀顯示統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。從相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析圖（圖3）可以看出，部分腦區(qū)的SUV 值與MTVwb、TLGwb 呈負(fù)相關(guān)，與MTVwb呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)主要位于左側(cè)頂上小葉及頂下小葉、左側(cè)枕葉及角回、右側(cè)顳中回等部位，與TLGwb 呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)與上述腦區(qū)分布大致相當(dāng)，主要位于雙側(cè)角回、左側(cè)顳葉下回后部、左側(cè)額葉眶回等皮層部位。SPM 分析未發(fā)現(xiàn)存在正相關(guān)腦區(qū)。

圖3 腦代謝程度與體部MTVwb、TLGwb相關(guān)性的SPM分析結(jié)果Figure 3 SPM analysis of the correlation between regional cerebral glucose metabolism and MTVwb，TLGwb

3 討論

PET?CT 作為一種“一站式”全身掃描的檢查方式，在臨床應(yīng)用時(shí)經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)一些主要病灶之外的臨床現(xiàn)象，比如，在很多未累及神經(jīng)系統(tǒng)的體部疾病的檢查過程中，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)腦部的一些改變。一些實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、甚至心肌缺血等疾病的臨床檢查中，都能看到腦實(shí)質(zhì)葡萄糖代謝的改變，一般以皮層代謝的減低為主，部分皮層下核團(tuán)可表現(xiàn)為代謝的增高［5-7］。血液系統(tǒng)惡性疾病患者更容易見到這種腦葡萄糖代謝改變的表現(xiàn)，因此本文選擇血液系統(tǒng)最常見的DLBCL進(jìn)行分析，所有病例均無神經(jīng)系統(tǒng)受累，但為了避免ROI 分析造成的主觀影響，因此我們采用SPM 法分析DLBCL組腦葡萄糖代謝改變特點(diǎn)，并采用SPM法進(jìn)行腦葡萄糖代謝改變情況與體部腫瘤負(fù)荷之間的相關(guān)性分析。

視覺分析即可見到部分DLBCL 患者存在大腦皮層彌漫性、對(duì)稱的FDG 代謝減低，部分患者基底節(jié)區(qū)FDG代謝視覺可見相對(duì)增高，但皮層代謝減低程度進(jìn)一步加重后，皮層下核團(tuán)葉也表現(xiàn)為明顯的FDG 代謝減低。SPM 分析也發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于健康對(duì)照組，DLBCL 患者葡萄糖代謝減低的腦區(qū)較為廣泛，幾乎累及除中央前后回外的所有皮層，皮層下核團(tuán)葡萄糖代謝減低的區(qū)域位于右側(cè)丘腦枕核。中央前后回未受影響。這與一些文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［2，8］，引起這種改變的可能機(jī)制目前普遍認(rèn)可的主要有兩個(gè)：①自身免疫機(jī)制，也就是副腫瘤綜合征（para?neoplastic neurological syndromes PNS），雖然所有的腫瘤患者只有約0.01%出現(xiàn)臨床PNS，但該發(fā)病率可能被低估，而且淋巴瘤或骨髓瘤患者的PNS 的發(fā)生率約有10%［9-10］?？赡苁怯捎谀[瘤抗原與神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)蛋白發(fā)生自身交叉免疫反應(yīng)。②血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞造成的腦內(nèi)小血管的阻塞引起的腦代謝改變減低及神經(jīng)功能受損［2］。除此之外，腫瘤患者的神經(jīng)精神問題可能也是引起腦代謝改變的原因之一，尤其是額葉的代謝改變［7］。

崔瑞雪等［11］利用PET檢查評(píng)價(jià)PNS患者腦代謝改變，同樣發(fā)現(xiàn)最常見的改變模式也是皮層的FDG代謝彌漫性減低。但是值得注意的是，與基本的感覺運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦區(qū)中央前后回（感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)）葡萄糖代謝活性基本保留，這與阿爾茲海默癥、PNS、風(fēng)濕免疫性疾病等腦FDG 代謝改變情況基本一致［11-12］。海馬和杏仁核區(qū)的代謝增高，腫瘤患者伴發(fā)的抑郁狀態(tài)和一些心理問題可能與這些部位有關(guān)，功能磁共振（fMRI）證實(shí)海馬和杏仁核區(qū)活動(dòng)增加，邊緣葉可能參與情緒反應(yīng)［8］。本研究也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬區(qū)代謝增高。

臨床工作中還發(fā)現(xiàn)腦葡萄糖的代謝減低程度似乎與體部的腫瘤負(fù)荷高低無明顯關(guān)聯(lián)，文獻(xiàn)報(bào)道也認(rèn)為腦葡糖糖代謝改變與體部腫瘤負(fù)荷所造成的血糖水平的改變無關(guān)［2］；臨床常用于反映腫瘤負(fù)荷的PET?CT 葡萄糖代謝指標(biāo)主要包括MTV 和TLG。本研究?jī)H涉及體部瘤負(fù)荷，采用指標(biāo)MT?Vwb、TLGwb，MTVwb 是體部SUVmax 在給定閾值范圍內(nèi)全部像素的體積，主要反映腫瘤負(fù)荷；TLGwb是MTVwb與SUV平均值的積，同時(shí)反映了腫瘤負(fù)荷和腫瘤的葡萄糖代謝水平。因此，采用這兩個(gè)指標(biāo)來評(píng)價(jià)體部腫瘤的負(fù)荷情況?；赟PM 的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，體部MTVwb、TLGwb 與各腦區(qū)的葡萄糖代謝水平相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析圖顯示，只有小范圍腦區(qū)的代謝減低與體部腫瘤葡萄糖代謝負(fù)荷有潛在的關(guān)聯(lián)。孫偉等［9］關(guān)于治療前后彌漫大B 淋巴瘤治療前腦葡萄糖代謝改變的研究認(rèn)為，治療前DLB?CL 患者腦葡萄糖代謝減低可能與較差的預(yù)后相關(guān)，但腦代謝目前還不能代替NCCN?IPI 的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，關(guān)于腦代謝改變?cè)陬A(yù)后評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用目前研究尚少，需要進(jìn)一步更長(zhǎng)期以及更多病例的研究探討。

關(guān)于體部DLBCL 腦內(nèi)葡萄糖代謝情況的分析結(jié)果，提醒臨床醫(yī)生及核醫(yī)學(xué)醫(yī)生DLBCL腦內(nèi)葡萄糖代謝改變有特征性的腦區(qū)分布特點(diǎn)，并且一些文獻(xiàn)認(rèn)為這些特征性的改變或許與分期、預(yù)后等臨床指標(biāo)相關(guān)。更進(jìn)一步的前瞻性研究，比如不同類型淋巴瘤的腦代謝改變分析、加入患者的心理狀態(tài)評(píng)價(jià)、探討腦代謝改變與疾病臨床指標(biāo)相關(guān)性的研究也是非常有意義的，或?qū)⒂兄谂R床醫(yī)生更深入地理解疾病、指導(dǎo)治療。