王 奕* 孟祥英 葉威巍 趙 倩 劉 叢

（上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200237）

糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致臨床上終末期腎病發(fā)生的第二大主要因素，與糖尿病無腎病患者相比，糖尿病腎病患者病死率更高。目前中國糖尿病腎病防治臨床指南推薦使用尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin creatine ratio，UACR）和（或）腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）作為診斷糖尿病腎病的指標(biāo)，然而大量研究發(fā)現(xiàn)UACR診斷DKD缺乏敏感性及特異性[1-2]。近幾年來相繼發(fā)現(xiàn)一些新的診斷標(biāo)志物（如KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72）在診斷腎損傷中有一定的意義[3-5]。但有報道發(fā)現(xiàn)，上述3種標(biāo)志物診斷早期腎損害的靈敏度與特異度差異較大[6]，且聯(lián)合指標(biāo)診斷2型糖尿病腎病的臨床應(yīng)用價值研究尚少。本研究旨在探討尿KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72在2型糖尿病腎病中的表達，分析上述3項指標(biāo)聯(lián)合檢測對糖尿病腎病的診斷價值，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月我院內(nèi)分泌科住院2型糖尿病患者164例，診斷符合根據(jù)WHO（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除慢性腎炎、腎病綜合征、非糖尿病性腎損害、尿毒癥患者；合并精神疾病、免疫風(fēng)濕類疾病、腫瘤患者；合并急性感染，急性心腦血管病疾病患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 2型糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《2014版中國糖尿病腎病防治專家共識》：3～6個月內(nèi)復(fù)查3次，其中至少2次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞30 mg/g，并排除其他病因?qū)е碌牡鞍啄?。根?jù)2型糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病組分為兩組，糖尿病無腎病組（96例，NDKD組）與2型糖尿病合并腎病組（68例，DKD組），其中NDKD組男女比例為46∶50，年齡38～83歲，平均年齡（62.90±11.79）歲；DKD組男女比例為35∶33，年齡42～81歲，平均年齡（64.75±9.52）歲。同時選取同時期在我院進行健康體檢者69例作為對照組（NC組），男女比例為31∶38，年齡35～78歲，平均年齡（60.74±15.05）歲。3組研究人群在年齡、性別等一般資料方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.3 檢測方法 留取研究人群清晨首次中段尿10 mL并分裝于3個試管中，離心30 min（速度：5000轉(zhuǎn)/分）取上清，采用ELISA法對尿液中KIM1、叢生蛋白與熱休克蛋白水平進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS22.0軟件對研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析和處理，計量資料比較使用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。各指標(biāo)的診斷價值通過繪制ROC曲線計算曲線下面積進行評估。

2 結(jié)果

2.1 3組研究人群尿液KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72水平的比較 尿液KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72水平由高到低為：糖尿病腎病組＞糖尿病無腎病組＞正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，NDKD組KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72與正常對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.749、4.192、10.809，P=0.003、0.008、0.000）；DKD組KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72與正常對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=12.096、8.035、16.466，P=0.000、0.000、0.000）；NDKD組KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72與DKD組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.124、5.178、15.893，P=0.000、0.005、0.000）。見表1。

表1 3組人群尿液中KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72水平（）

表1 3組人群尿液中KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72水平（）

注：a與正常對照組比較，P＜0.05；b與糖尿病無腎病組比較，P＜0.05。

2.2 三項指標(biāo)單一及聯(lián)合檢測對糖尿病腎損傷患者的診斷價值 KIM1、叢生蛋白、熱休克蛋白72單一檢測及KIM1+叢生蛋白+熱休克蛋白72聯(lián)合檢測診斷糖尿病腎病曲線下面積分別為0.759、0.828、0.835、0.922。聯(lián)合檢測ROC曲線下面積明顯高于單獨檢測。見圖1。

圖1 三項指標(biāo)單一及聯(lián)合檢測診斷糖尿病腎病的ROC曲線分析

3 討 論

2017年全世界糖尿病患者約4.51億，預(yù)計至2045年將增至6.93億，隨著患者病情進展，糖尿病并發(fā)癥會陸續(xù)出現(xiàn)，我國住院患者中糖尿病相關(guān)慢性腎病的發(fā)病率已成為慢性腎病的首要病因[7]。糖尿病腎病的發(fā)病機制復(fù)雜，是由多種因素共同導(dǎo)致的，一旦發(fā)展至終末期腎臟病則治療效果會很差，因此早診斷、早治療對糖尿病腎病患者有著重要的意義。

目前臨床中以尿微量白蛋白作為糖尿病腎病篩查及診斷的標(biāo)準(zhǔn)[8]，但其檢測易受多種因素的影響，如感染、高蛋白飲食、藥物、高血壓、運動等。因此預(yù)測糖尿病腎病發(fā)生或進展的生物標(biāo)志物將成為研究的熱點。KIM1為新型免疫球蛋白超家族上皮黏附分子之一，不僅是腎小管上皮細(xì)胞跨膜糖蛋白，同時也是一種細(xì)胞損傷和增殖修復(fù)蛋白因子。當(dāng)腎臟發(fā)生慢性損傷時KIM1部分裂解為可溶性片段釋放入尿液中，因此尿KIM1在微量白蛋白期即明顯升高，臨床上目前已多用于反映早期腎損傷[9]。熱休克蛋白72是器官缺血再灌注損傷的敏感指標(biāo)，它不但可以及時發(fā)現(xiàn)急性腎小管損傷，也能區(qū)分其損傷類型[10]。檢測尿液中熱休克蛋白72可為2型糖尿病腎病的診斷提供重要參考依據(jù)。叢生蛋白是機體內(nèi)分泌性糖蛋白之一，早期腎小管近端損傷時可致腎小管上皮細(xì)胞中大量叢生蛋白產(chǎn)生[11-12]。目前國內(nèi)對于2型糖尿病腎病患者尿中叢生蛋白的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腎病患者尿液中叢生蛋白水平較無腎病組升高，可能與糖尿病患者腎小管上皮細(xì)胞功能受損有關(guān)。因此，對尿液中叢生蛋白含量檢測對于糖尿病腎小管腎損傷判斷具有重要參考價值。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著2型糖尿病病情進展，尿液KIM1、叢生蛋白與熱休克蛋白72水平不斷上升，提示其尿液KIM1、叢生蛋白與熱休克蛋白72水平可一定程度地反映2型糖尿病腎病嚴(yán)重性。另外，尿液KIM1、叢生蛋白與熱休克蛋白72水平聯(lián)合檢測時ROC曲線下面積達到0.922，明顯高于單獨檢測，說明聯(lián)合檢測對2型糖尿病腎病的診斷價值較高。

綜上所述，聯(lián)合檢測尿液KIM1、叢生蛋白與熱休克蛋白72水平使2型糖尿病腎病診斷的敏感度和特異度提高，對2型糖尿病腎病的早期診斷、療效檢測及預(yù)后評估具有重要意義。