朱芮芮，劉曉青，韓 棟，李 強，劉學松，陳文瑛△

（1.南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510631； 2.廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510030）

伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的第2代三唑類抗真菌藥物，是侵襲性曲霉菌感染和克柔念珠菌感染的一線治療藥物，其在成人體內的藥代動力學特征為非線性，個體間和個體內存在較大差異，主要經細胞色素酶CYP2C19代謝［1］。年齡、體質量、肝功能、炎癥水平、聯(lián)合用藥、CYP2C19基因多態(tài)性等均可能影響伏立康唑谷濃度分布［2］。重癥監(jiān)護室（ICU）患者病情較重，病理生理較復雜，如出現(xiàn)嚴重感染、肝腎功能不全、低蛋白血癥，且合并持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、體外膜肺氧合（ECMO）等輔助治療時，均可能導致伏立康唑谷濃度在體內產生較大波動，給臨床優(yōu)化應用帶來巨大挑戰(zhàn)。同時，給藥方式也是影響因素之一［3］。ICU患者多數(shù)因不能口服或胃腸道功能受限，靜脈給藥較常見。性別、年齡、蛋白、轉氨酶、膽紅素水平、聯(lián)合用藥等對ICU患者伏立康唑谷濃度均有影響［4-7］。本研究中探討了影響ICU患者伏立康唑靜脈給藥谷濃度的因素，并將影響因素與穩(wěn)態(tài)谷濃度建立關系式，為優(yōu)化伏立康唑的臨床應用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集某三甲醫(yī)院ICU 2018年1月至2020年1月收治患者的基本資料、治療過程及用藥情況。患者均按藥品說明書治療或預防性靜脈給予注射用伏立康唑；伏立康唑谷濃度達到穩(wěn)態(tài)［給予負荷劑量（初次使用第1個24 h，6 mg／kg，每12 h 1次）時，在第5次給藥前30 min；未給予負荷劑量（維持劑量為4 mg／kg，每12 h 1次）時，在用藥第5～7日早上給藥前30 min］并進行監(jiān)測；排除年齡＜18歲，妊娠期，臨床資料缺失過多（基本信息、診斷及用藥信息缺失，對應谷濃度下檢驗相關指標缺失＞50%）患者。根據(jù)監(jiān)測患者病情變化及臨床反應調整維持劑量，給藥劑量有：每次300mg、每12h1次，每次200 mg、每12 h 1次，每次200 mg、每日1次，每次150 mg、每12 h1次，每次150mg、每日1次，每次100 mg、每12 h 1次，每次100 mg、每日1次。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號2020-倫審-010）。

1.2 方法

血樣處理：將采集的全血標本以5 000 r／min離心5 min，分離、得血漿，取100μL，置1 mL EP管中，加入10μL內標物，再加入150μL甲醇沉淀蛋白，渦旋3 min，12 000 r／min離心10 min，取上清液進樣分析［8］。

血藥濃度檢測：采取在線固相萃取-高效液相色譜法。色譜柱固相萃取柱為Capcell MFPh-1柱（20 mm×4.0mm，5μm），分析柱為Hypersil GOLDC18柱（150 mm×4.6 mm，3μm）；流動相，在線固相萃取柱為乙腈-水溶液（8∶92，V／V），分析柱為乙腈-10 mmol／L乙酸銨溶液（42∶58，V／V），梯度洗脫（洗脫程序見表1）；流速為1 mL／min；檢測波長最大激發(fā)波長和最大發(fā)射波長（λEx／λEm）分別為254 nm和372 nm；柱溫為40℃；進樣量為50μL［8］。

表1 流動相梯度洗脫程序Tab.1 Gradient elution procedure of the mobile phase

1.3 觀察指標

采用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）錄入患者人口統(tǒng)計學資料，疾病嚴重程度評分［序貫器官衰竭（SOFA）評分、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分］，臨床診斷，伏立康唑給藥劑量，伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度及同日的實驗室檢測指標［血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGTP）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）］，聯(lián)合用藥（泮托拉唑、奧美拉唑、艾司奧美拉唑、糖皮質激素、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素），輔助治療（CRRT，ECMO）情況，建立患者的資料數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表6。ICU患者伏立康唑谷濃度變異較大，ECMO患者與非ECMO患者的伏立康唑谷濃度無明顯差異（P＝0.85）；年齡［（62.47±14.41）歲］、性別、每日每千克體質量劑量及ALT，AST，TP，Alb水平均對伏立康唑谷濃度有顯著影響，其中每日每千克體質量劑量、AST和Alb水平為獨立危險因素，通過模型可建立谷濃度與獨立危險因素的關系式，即Cmin＝1.22＋0.31X1＋0.36 ln X2-0.52（X3-32.89）／5.16。其 中Cmin為穩(wěn)態(tài)谷濃度，X1為每日每千克體質量劑量，X2為AST水平，X3為Alb水平。結果Cmin分布于0.34～14.77 mg／L，約76%例次測得值在有效治療范圍內。

3 討論

本研究結果顯示，ICU患者伏立康唑谷濃度變異較大，與LI等［9］的研究結果基本一致。ECMO下與非EC-MO下伏立康唑谷濃度無顯著差異，分析原因，可能因納入分析的兩組谷濃度點數(shù)量差異較大（非ECMO∶ECMO＝220∶47）；也可能由于ECMO下收集的谷濃度點一部分處于吸附未飽和狀態(tài)，而另一部分處于吸附飽和狀態(tài)，ECMO對伏立康唑谷濃度的影響還需進一步研究?，F(xiàn)有研究表明，伏立康唑藥代動力學會受到ECMO影響［10］。伏立康唑在ECMO回路中，因易被吸附在管路中而損失，當伏立康唑在管路中未達到吸附飽和時，質量濃度較低，而達到吸附飽和后，因從管路中釋放導致質量濃度急劇增加［11］。

表2 ICU患者基本資料（n＝116）Tab.2 The ICU patients′general data（n＝116）

表3 ICU患者伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度分布Tal.3 The distribution of steady-state voriconazole trough concentration in ICU patients

表4 ECMO與非ECMO患者穩(wěn)態(tài)谷濃度分布Tab.4 The Distribution of steady-state voriconazole trough concentration between ECMO and non-ECMO patients

表5 伏立康唑谷濃度影響因素單因素與多因素分析Tal.5 Univariate analysis and multivariate analysis of factors affecting voriconazole trough concentration

表6 伏立康唑單因素分層分析（n＝267）Tab.6 Univariate stratified analysis of voriconazole（n＝267）

單因素分析結果顯示，年齡、性別、TP、ALT、AST、Alb、每日每千克體質量劑量均影響伏立康唑谷濃度。老年（＞60歲）ICU患者伏立康唑谷濃度明顯高于非老年ICU患者，與之前的研究結果［9，12］一致。隨著年齡的增長，老年人肝臟容積及血容量均顯著下降（分別減少20%～40%和35%～50%），導致肝臟對藥物的代謝能力下降［13］。女性患者體內伏立康唑谷濃度顯著低于男性患者，與LI等［9］及陳茂林［14］的研究結果相反?？赡苁且驗楸狙芯恐信曰颊吣挲g［（49.12±19.63）歲］明顯低于男性患者［（64.78±10.71）歲］。

TP水平正常（≥65 g／L）患者的伏立康唑谷濃度雖明顯低于低TP水平患者，但目前尚缺乏TP影響伏立康唑谷濃度的報道，可能與TP會受Alb水平的影響有關，還需進一步研究證實。相關指南［1］指出，ALT上升至正常上限的3倍作為減少伏立康唑給藥劑量的一項指征，因劑量過大會導致質量濃度過高，引起肝功能、神經及視覺障礙等不良反應。本研究結果顯示，ALT水平影響伏立康唑谷濃度，當ALT水平上升至正常上限的3倍以上時，伏立康唑谷濃度明顯高于其在ALT水平正?；蜉p度上升時的谷濃度。故ICU患者可根據(jù)ALT水平及時調整給藥劑量，避免不良反應發(fā)生。

多因素混合效應模型分析結果顯示，AST和Alb水平及每日每千克體質量劑量是影響伏立康唑谷濃度的獨立危險因素。本研究與徐丙發(fā)等［5］及王佳等［7］的研究結果一致，AST及Alb水平是重癥患者穩(wěn)態(tài)谷濃度的危險因素，谷濃度與AST水平呈正相關，而與Alb水平呈負相關，借助軟件模型3分析，假設在控制其他變量下，AST水平每升高約2.70倍時，谷濃度可增加0.36 mg／L；Alb水平每升高3.16 g／L，谷濃度將降低0.52 mg／L。

每日每千克體質量劑量亦為伏立康唑谷濃度的獨立危險因素，前者每增加1 mg／（kg·d），谷濃度將增加0.31 mg／L，這與梁培等［4］、徐丙發(fā)等［5］及RACIL等［15］的研究結果不一致。伏立康唑符合非線性藥代動力學特征，由肝藥酶系介導代謝，隨著給藥劑量的增加，血藥濃度不斷增加，當代謝酶代謝飽和時，如若再增加劑量，則伏立康唑代謝清除率將降低，血藥濃度則不成比例地增加；HOHMANN等［16］研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的生物利用度呈劑量依賴性，口服和靜脈給藥一致，給藥劑量大，則生物利用度高，血藥濃度相應升高，表明劑量顯著影響伏立康唑血藥濃度。伏立康唑在靜脈給藥時，輸注速率影響其濃度和暴露量，即同劑量下，輸注速率快則濃度高，藥時曲線下面積大［17］。

本研究的亮點為，納入研究的數(shù)據(jù)相比之前的一些研究較多；并將影響伏立康唑谷濃度的危險因素與谷濃度建立關系式，通過危險因素的變化，估算伏立康唑谷濃度，為臨床用藥提供參考。但本研究也存在一定局限，如未對基因型及C反應蛋白水平［18］進行分析（其中未收集C反應蛋白數(shù)據(jù)是因為數(shù)據(jù)過少，為避免結果偏差過大）。后期將有針對性地改進，同時結合患者的臨床療效進行進一步研究。

綜上所述，ICU患者伏立康唑谷濃度的影響因素較多，患者自身的病理生理變化也較復雜，導致伏立康唑藥代動力學變化較復雜，谷濃度變異大，每日給藥劑量及AST和Alb水平為影響伏立康唑谷濃度的獨立危險因素，需特別留意。同時，伏立康唑為濃度依賴性抗菌藥物，臨床給藥過程中應選擇適當?shù)膭┝亢徒o藥速率，以更快達到有效治療濃度。