羅爽，花京剩，孫景宇

特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）屬于自身免疫性出血性疾病，其病變過程中常伴有血小板參數(shù)異常及免疫調(diào)節(jié)因子紊亂的現(xiàn)象，臨床上常予糖皮質(zhì)激素、脾切除及免疫抑制劑等治療，若治療無效則成為難治性ITP，嚴(yán)重可危及患者的生命安全[1]。重組人血小板生成素是促血小板生成生長因子，對難治性ITP有一定療效，可改善患者血小板參數(shù)，且不良反應(yīng)低[2]。升血小板膠囊是一種中藥制劑，具有清熱解毒、散瘀消斑及涼血止血的作用，在該病治療上療效確切[3]。本研究擬探討升血小板膠囊聯(lián)合重組人血小板生成素治療難治性ITP患者的療效及對血小板參數(shù)及免疫調(diào)節(jié)因子的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年3月至2019年6月浙江省臺州市立醫(yī)院收治的難治性ITP患者82例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，符合難治性ITP要求；（3）患者依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾經(jīng)予以類似方案治療者；（2）其他疾病導(dǎo)致的血小板參數(shù)異常者；（3）對本研究藥物禁忌、過敏者；（4）合并消化道出血者；（5）既往存在血栓病史者；（6）妊娠或哺乳期女性；（7）存在全身炎癥感染者；（8）有嚴(yán)重心、腦、肝及腎等臟器功能受損者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各41例。對照組男23例，女18例；年齡22～63歲，平均（36.9±5.2）歲；病程2～19個月，平均（9.1±2.3）個月。觀察組男24例，女17例；年齡20～65歲，平均（36.3±5.8）歲；病程3～17個月，平均病程（9.2±2.4）個月。兩組一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究受試者均已簽訂知情同意書，并得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法對照組予重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：S20050049，規(guī)格：7500U/ml）皮下注射，300U/kg，1次/d，連續(xù)注射14d，當(dāng)血小板計數(shù)（PLT）≥100×109/L時停止用藥。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予升血小板膠囊（陜西郝其軍制藥股份有限公司，國 藥 準(zhǔn) 字：Z20025029，規(guī) 格：0.45g×24粒）口服治療，1.8 g/次，3次/d，連續(xù)服用3個月。同時密切觀察患者治療期間出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)，如肝、腎功能異常，惡心嘔吐，顱內(nèi)出血等，并予以及時的救治措施。

1.3 觀察指標(biāo)（1）療效[5]。顯效：PLT水平恢復(fù)正常，未發(fā)生出血癥狀，維持3個月以上；良好：PLT水平增加至50×109/L或在原基礎(chǔ)上增加30×109/L，維持2個月以上；進(jìn)步：PLT水平有所增加，出血癥狀有所改善，維持半個月以上；無效：未達(dá)到顯效、良效及進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情惡化。總有效率=（顯效+良好+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。（2）采集患者治療前后靜脈血，通過K1000細(xì)胞分析儀（儀器購于日本希森美康公司）檢測PLT、血小板體積分布寬度（PDW）、血小板比容（PCT）、血小板平均體積（MPV）；通過酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司）檢測腫瘤壞死因子-（TNF-）、干擾素-（INF-）、白介素-10（IL-10）及白介素-4（IL-4）水平。

1.4 統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較經(jīng)治療，對照組顯效15例，良好10例，進(jìn)步6例，無效10例，總有效率75.61%（31/41）；觀察組顯效20例，良好14例，進(jìn)步4例，無效3例，總有效率92.68%（38/41）。觀察組治療總有效率顯著高于對照組（2=4.47，P＜0.05）。

2.2 血小板相關(guān)參數(shù)比較治療前，兩組PLT、PDW、PCT及MPV差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.77，均P＞0.05）。治療后，兩組PLT及PCT水平均顯著高于治療前，PDW及MPV水平顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥9.04，均P＜0.05）；觀察組PLT及PCT水平均顯著高于對照組，PDW及MPV水平均顯著低于對照組（t≥6.85，均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板參數(shù)的比較

2.3 免疫調(diào)節(jié)因子比較 治療前，兩組TNF-、INF-、IL-10及IL-4差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤0.55，均P＞0.05）。治療后，兩組IL-10及IL-4水平顯著高于治療前，TNF-及INF-水平顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥3.07，均P＜0.05）；觀察組IL-10及IL-4水平均顯著高于對照組，TNF-及INF-水平均顯著低于對照組（t≥3.91，均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫調(diào)節(jié)因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)情況 對照組出現(xiàn)肝、腎功能異常2例，惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.31%（3/41）。觀察組出現(xiàn)肝、腎功能異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.44%（1/41）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=1.05，P＞0.05）。

3 討論

難治性ITP可分為急性型和慢性型，其中急性型多見于病毒感染的恢復(fù)期，而慢性型多由血小板結(jié)構(gòu)抗原改變誘發(fā)的自身抗體所致。目前難治性ITP主要通過抑制血小板被破壞、減少血小板自身抗體形成及提升血小板水平等多種途徑治療[6]。血小板生成素具有調(diào)節(jié)血小板形成的作用，由肝臟合成，可刺激造血干細(xì)胞，當(dāng)血小板降低時，則會致使血小板生成素降解，并減弱其吸附能力，而難治性ITP患者血小板生成素降解加速，造成其水平相對不足，導(dǎo)致血小板合成減低，因此血小板生成素相關(guān)治療在難治性ITP上具有一定療效[7]。重組人血小板生成素是一種促血小板生成生長因子，吳玉霞等[8]研究報道重組人血小板生成素與中藥辨證聯(lián)合治療可有效改善難治性老年ITP患者治療效果及血小板參數(shù)。升血小板膠囊是一種由仙鶴草、牡丹皮、青黛、連翹及甘草構(gòu)成的中藥制劑，具有涼血止血，清熱解毒及散瘀消斑的功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），說明在重組人血小板生成素治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合升血小板膠囊可有效提升難治性ITP患者的臨床治療效果。分析原因主要與升血小板膠囊中藥成分對患者熱虛、氣虛及血瘀等病癥的改善有關(guān)。

血小板減少是難治性ITP發(fā)生發(fā)展的一個重要病理機(jī)制，血小板參數(shù)的異?？煞从郴颊哐“宓钠茐某潭?，常表現(xiàn)為PLT及PCT水平低下，而PDW及MPV水平異常升高[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組PLT及PCT水平均顯著高于對照組，PDW及MPV水平均顯著低于對照組（均P＜0.05）。說明升血小板膠囊可較好的改善患者的血小板功能，促進(jìn)血小板水平的恢復(fù)，對預(yù)后的改善具有積極意義。

ITP患者血小板破壞程度與免疫系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)，Th1/Th2表達(dá)失衡是免疫系統(tǒng)紊亂的典型標(biāo)志，其中Th1細(xì)胞主要分泌TNF-及INF-等細(xì)胞因子，對細(xì)胞免疫產(chǎn)生介導(dǎo)作用，Th2細(xì)胞主要分泌IL-10、IL-4等細(xì)胞因子，對體液免疫產(chǎn)生介導(dǎo)作用。正常狀態(tài)下，Th1/Th2保持一定的平衡，維持機(jī)體的免疫功能，當(dāng)Th1/Th2平衡偏向Th1時，即激活機(jī)體的細(xì)胞免疫，使之分泌TNF-、INF-等細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞對血小板進(jìn)行吞噬，加速破壞機(jī)體血小板，進(jìn)而加快自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組IL-10及IL-4水平均顯著高于對照組，TNF-及INF-水平均顯著低于對照組（均P＜0.05）。說明在重組人血小板生成素治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合升血小板膠囊可有效調(diào)節(jié)患者的免疫功能。此外，兩組治療期間并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明升血小板膠囊聯(lián)合重組人血小板生成素治療方案是安全可行的。

綜上所述，升血小板膠囊聯(lián)合重組人血小板生成素治療難治性ITP療效較好，且安全可靠，其作用原因可能與改善血小板參數(shù)及免疫調(diào)節(jié)因子水平有關(guān)。