李正華 陳永國

(1.四川省會理縣人民醫(yī)院耳鼻咽喉科 會理 615100；四川省攀枝花市中心醫(yī)院耳鼻喉科 攀枝花 617067)

扁桃體切除術是耳鼻喉科最常進行的外科手術之一，扁桃體切除術后出血(post-tonsillectomy hemorrhage，PTH)是這種常見手術的最大風險之一，發(fā)生率為2%～21.4%[1-2]。在這些出血患者中，有1%～5%的患者會出現(xiàn)嚴重出血，需要在全身麻醉下進行第2次手術[3-4]。目前有很多關于術前血液指標的檢測，其中凝血指標，尤其是凝血酶時間(thrombin time, TT)，部分凝血酶時間(partial thrombin time, PT)或活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)通常用于預測PTH的發(fā)生。然而，這些指標都不具有特異性，因此還需要進一步探索有效的標志物以更好地預測PTH[5]。纖維蛋白原(fibrinogen, FⅠB)是重要的炎癥蛋白之一，在急性促炎性免疫反應和凝血級聯(lián)反應中起關鍵作用[6]。FⅠB或纖維蛋白降解產(chǎn)物(如D-二聚體)的血漿濃度升高可以視作促炎狀態(tài)的可靠指標。大體上說，特定的細胞因子和炎癥標志物，例如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β(interleukin-1β，ⅠL-1β)或ⅠL-6，與疾病的嚴重程度相關，并且與嚴重出血的風險增加高度相關[7]。同樣，口腔的慢性感染也與促炎性細胞因子水平升高以及口腔黏膜出血趨勢增加有關[8]。因此，我們認為術前常規(guī)評估FⅠB的血漿水平是預測PTH廉價、有效的指標。本研究的主要目的是確定術前血漿FⅠB水平是否具有預測PTH的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料 本研究回顧分析2013年1月～2018年8月在會理縣人民醫(yī)院耳鼻喉科行扁桃體切除術的所有患者，共435例。為了排除炎癥急性期對FⅠB基線水平的影響，所有患者都是在急性扁桃體炎控制3周后進行手術。排除標準：①缺少術前凝血和炎癥指標檢測數(shù)據(jù)；②使用抗凝藥物；③凝血功能障礙；④扁桃體腫瘤患者和扁桃體周圍膿腫患者；⑤醫(yī)療記錄不完整。共排除62例患者。

將符合入選標準的373例患者按照術后是否出血分為術后出血組和對照組。對比術前血漿FⅠB水平與術后出血的關系。手術均由有至少8年以上手術經(jīng)驗的副主任醫(yī)師進行。所有手術均在全身麻醉下進行，采用冷鋼剝離和雙極透熱止血。平均住院時間為4 d，術后7～10 d在門診進行常規(guī)隨訪檢查。本研究的實施經(jīng)過會理縣人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 術前評估和術后隨訪 記錄每例患者的術前血清學指標，其中炎性指標包括白細胞(white blood cell, WBC)、中性粒細胞(neutrophil，N)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)；凝血指標包括PT、APTT、TT、血 小 板 計 數(shù)(platelet count, PLT)和FⅠB。對于出血患者，記錄術后出血時間，否則每7～10 d進行一次隨訪，共隨訪1個月。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析。數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標準差。術后出血組和對照組計量指標采用獨立樣本t檢驗進行比較，分類指標采用卡方檢驗進行比較。術后1個月內(nèi)的出血率采用Kaplan-Meier(k-m)生存分析和log-rank檢驗進行對比。采用Cox回歸分析評估不同因素對預后的 影響，并以相應的95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)計算危險比(hazard ratio,HR)。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)找出指標的臨界值并比較不同指標的預測效能。雙尾P＜0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者血清學參數(shù)對比 373例患者中，291例(78.0%)未出現(xiàn)術后出血，82例發(fā)生術后出血(22.0%)。平均出血時間為術后(8±3)d，其中3例患者(0.8%)在術后24 h內(nèi)發(fā)生嚴重出血，8例(2.1%)在術后24～72 h發(fā)生嚴重出血；術后第4～7天發(fā)生出血53例(14.2%)；其余18例(4.8%)在第8～20天發(fā)生術后出血。與對照組相比，術后出血組患者的ESR、APTT和FⅠB均顯著升高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P=0.048、0.021、0.012)。對照組和術后出血組在WBC、N、PT、TT和PLT參數(shù)方面差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 術后出血組和對照組患者的基線數(shù)據(jù)對比

2.2 術前血漿FⅠB水平升高與術后出血風險的預測使用ROC曲線比較ESR、APTT和FⅠB在PTH風險預測中作用，如圖1所示。三者的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分 別 為0.713(0.615～0.810)、0.730(0.634～0.827)和0.837(0.779～0.895)，因此FⅠB在三者中的預測作用最好。ROC曲線計算FⅠB最高的尤登指數(shù)為58.2%，臨界值為3.6 g/L。在該截斷值處，預測PTH的敏感度和特異度分別為73.2%和76.3%。陽性預測值為46.5%，陰性預測值為91.0%，陽性似然比為3.09，陰性似然比為0.35，正確率為75.6%。

2.3 FⅠB水平升高可作為RTH的預測指標 使用單因素和多因素Cox分析確定PTH的獨立危險因素，如表2、3所示。單因素分析結果表明，術前血清FⅠB和ESR高水平與術后1個月內(nèi)出現(xiàn)PTH的風險顯著相關(ESR：HR=1.31, 95%CI為1.03～1.81，P=0.044；FⅠB：HR=1.51，95%CI為1.24～2.62，P=0.006)。將單因素分析中P＜0.1的變量進入多變量分析中，結果表明，只有FⅠB水平升高是預測PTH的獨立危險因素(P=0.011)， 術前血清高水平FⅠB的出血風險是低水平FⅠB的1.4倍。

表2 術后出血預測因素的Cox分析

3 討論

以往研究[9]表明，F(xiàn)ⅠB水平與創(chuàng)傷或心臟手術后患者圍術期和術后大出血風險增加相關，揭示了FⅠB水平作為出血預測標志物的效能。本研究探討了術前FⅠB水平升高與PTH的相關關系。

FⅠB來源于促炎性細胞因子(例如ⅠL-1?和ⅠL-6)對于肝細胞的刺激，正常血漿FⅠB濃度通常為2～4 mg/mL[10]。FⅠB的主要功能是增強受傷部位血小板的凝集和纖維蛋白凝塊的形成來進行凝血，此外FⅠB及其降解產(chǎn)物還具有重要的促炎功能，通過獨特的配體-受

圖1 ESR、APTT和FIB水平用于預測PTH的ROC曲線分析

表3 術后出血預測因素的Cox多因素分析

圖2 FIB水平在PTH的生存分析

根據(jù)術前FⅠB水平分組后進行K-M生存曲線分析，如圖2所示。結果顯示，術前高FⅠB水平的患者術后出血率顯著高于低FⅠB水平者，高FⅠB水平的出血率為32.9%，低FⅠB水平的出血率為17.6%，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。體相互作用結合并激活多種免疫細胞的能力[11]。因此，F(xiàn)ⅠB用于出血預測標志物，有其潛在的病理生理機制。大多數(shù)接受扁桃體切除術的患者都有扁桃體的長期或反復感染，而FⅠB不僅在全身性凝血過程中起著重要作用，而且在促炎反應和抵抗口腔病原體的免疫防御中都起著至關重要的作用。唾液中含有纖維蛋白因子以及一些其他組織因子，是一種外在凝血級聯(lián)反應的關鍵引發(fā)劑，這些因子會使口腔黏膜中的纖維狀滲出物凝固[12]。另一方面，纖溶酶原以及唾液組織纖溶酶原激活劑的活性也觸發(fā)了纖溶過程。此外，口腔中的微生物群也會影響纖維蛋白生成和纖維蛋白溶解之間的微妙平衡。 Waldetoft等[13]描述了唾液通過外部和固有的凝血途徑激活血漿凝結系統(tǒng)的過程：當血凝塊包裹住細菌菌落時，細菌可以通過鏈激酶的分泌和宿主纖溶酶原的激活來誘導纖維蛋白溶解而逃逸。隨后，A/C和G群鏈球菌會將凝血級聯(lián)轉變至纖溶狀態(tài)，從而增加口腔黏膜出血的可能性，這是口腔慢性炎性疾病導致出血的主要原因[13]。因此，與健康人群相比，口腔黏膜受損或反復發(fā)炎部位的纖維沉積越多，血漿FⅠB水平也更高[10]，患者發(fā)生術后出血的可能性就更高。本研究中FⅠB水平是眾多因素中唯一與術后出血相關的獨立危險因素，這也可能顯示術后出血的患者很可能在術前已經(jīng)呈持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)。

本研究373例患者中，有22.0%(82例)出現(xiàn)術后顯著出血。為了使評估更加同質(zhì)化，本研究僅包括扁桃體切除術的患者，因為在較小年齡患者進行扁桃體切除術時通常與腺樣體切除術相結合。因此，本研究納入患者的平均年齡為34.1歲。此外，有研究[14-15]表明，熱去除扁桃體會增加出血風險，因此本研究均采用了冷鋼剝離與雙極透熱療法的結合，沒有潛在的偏倚。

既往研究發(fā)現(xiàn)很多因素可能與術后出血相關。就性別而言，有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)男性與出血風險之間的相關性，但存在爭議。在本研究中，男女比例均衡，Cox分析也并未顯示性別為危險因素(P=0.217)。此外，其他凝血指標是最常見用于判定患者出血風險的標志物[18]，然而除了FⅠB水平之外，本研究未發(fā)現(xiàn)其他指標與術后出血顯著相關。雖然2組患者的APTT差異具有統(tǒng)計學意義，但APTT并不是術后出血的獨立危險因子。

然而，PTH的原因是多樣的，有手術操作的因素，也有患者局部及全身因素。既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，患者自身的疾病狀態(tài)，如高血壓、肝臟疾病、風濕性疾病等，都會顯著增加術后出血的風險。除了自身疾病狀態(tài)以外，生活習慣、教育程度、睡眠狀況等都會影響患者的術后出血程度[20]。雖然本研究排除了手術操作對術后出血的影響，但由于是回顧性研究，分析時缺乏患者本身的數(shù)據(jù)，因此可能對結果造成一定的影響。此外，單中心研究以及較少的樣本量也是本研究的不足，結論需要多中心研究進一步確認。

總之，扁桃體切除術是耳鼻喉科學領域中最常見的外科手術之一，本研究結果顯示術前FⅠB升高與扁桃體切除術后嚴重出血的可能性增加有關。術前高FⅠB水平患者術后出血的風險是低FⅠB水平的1.4倍，其預測準確率達75.6%，F(xiàn)ⅠB水平可以作為扁桃體切除術前篩查標志物。