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肝切除術(shù)后肝功能衰竭的預(yù)防和治療進展*

2021-05-26 02:24蔡啟晨張俊勇龔建平
醫(yī)學(xué)理論與實踐 2021年10期
關(guān)鍵詞:肝性腦病門靜脈

蔡啟晨 張俊勇 龔建平

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,重慶市 400010

肝切除術(shù)是目前最常用的治療肝臟良性和惡性腫瘤的方式。近年來,隨著我們對肝臟解剖的理解加深,高清3D成像系統(tǒng)、全身化療和外科技術(shù)的發(fā)展,肝臟切除術(shù)的適應(yīng)證得以擴大,可以切除傳統(tǒng)上認為不可切除的腫瘤。然而,肝切除術(shù)后肝功能衰竭(Post-hepatectomy liver failure,PHLF)仍然是肝切除術(shù)后的嚴重并發(fā)癥和死亡的主要原因。文獻中報道的PHLF的發(fā)生率從0.7%~34%不等[1],可能是由于PHLF的定義不同,肝切除術(shù)的類型和范圍不同。本文就PHLF的定義、危險因素、圍手術(shù)期預(yù)防以及管理策略做一綜述,報道如下。

1 PHLF概述

PHLF的定義目前尚無統(tǒng)一標準,一些定義因為基于復(fù)雜的公式或?qū)嶒炇抑笜?如肝促凝血酶活性檢測)而未得到臨床廣泛應(yīng)用。Eguchi等人[2]在2000年報道,當(dāng)患者出現(xiàn)以下三個表現(xiàn)時:(1)肝性腦?。?2)進行性高膽紅素血癥;(3)肝促凝血酶活性下降,即可診斷為PHLF?!?0-50”標準是Balzan等[3]首次提出的由生化指標量化的定義,即術(shù)后第5天凝血酶原活動度<50%且總膽紅素>50μmol/L即可診斷為PHLF。2011年,國際肝臟外科研究學(xué)組(International study group of liver surgery,ISGLS)對PHLF提出了標準化定義和嚴重程度分級。在評估了超過50個關(guān)于PHLF的研究后,他們將其定義為:肝臟手術(shù)第5天或以后肝臟合成、排泄、解毒功能繼續(xù)惡化,其特征是國際標準化比值(International normalized ratio,INR)升高和高膽紅素血癥[4]。ISGLS的定義易于計算,使其成為當(dāng)前的主流標準。ISGLS還將PHLF嚴重程度分為3級,A級:肝功能輕微、暫時的惡化,不需要特殊治療或轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護室;B級:PHLF進展出現(xiàn)腹水、呼吸功能不全等情況,需要輸注白蛋白、新鮮冰凍血漿等非侵入性干預(yù);C級:嚴重肝功能衰竭和多器官功能受損難以糾正,需要呼吸機、人工肝、肝移植等侵入性治療[4]。近年來,大量報道了針對PHLF危險因素的研究。主要包括:(1)患者相關(guān)危險因素:糖尿病、肥胖、營養(yǎng)不良、高膽紅素血癥、血小板減少、肝硬化、年齡>65歲等;(2)手術(shù)相關(guān):術(shù)中大量失血、術(shù)中大量輸血、未來殘肝體積(Future liver remnant,FLR)不足、擴大肝切除、手術(shù)時間過長(>240min)等;(3)術(shù)后因素:術(shù)后出血、腹腔內(nèi)感染等。

2 PHLF的預(yù)防

2.1 門靜脈栓塞(Portal vein embolization,PVE) 在20世紀80年代初由Kinoshita和Makuuchi等人首次報道。當(dāng)前的指南推薦PVE用于肝硬化患者且預(yù)估FLR≤40%或正常肝功能且預(yù)估FLR<20%的患者[5-6]。Capussotti等人[7]報道超過80%的患者在4~6周內(nèi)FLR增長達30%~40%,因此建議在PVE后6周進行肝切除術(shù)。一項回顧性研究表示,大范圍肝切除術(shù)前行PVE是安全可行的,術(shù)后32d中位生長率為50.3%,有助于降低擴大肝切除術(shù)患者PHLF風(fēng)險[8]。PVE阻斷了門靜脈血流,導(dǎo)致栓塞肝段動脈血流增加(肝動脈緩沖效應(yīng)),可能造成腫瘤的增長。PVE前經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可通過選擇性栓塞動脈來防止這種情況的發(fā)生,這就形成了PVE前行TACE治療原發(fā)性肝癌的基本原理。Ogata等人報道:在一組36例肝癌患者中,18例患者在PVE前3周接受了TACE治療,與單純PVE治療相比,TACE聯(lián)合PVE治療后FLR的平均增長率更高(12.5%VS 8.4%)[9]。

2.2 二步肝切除 這種方法最早用于結(jié)直腸癌肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的病人,第一階段切除待保留側(cè)肝臟轉(zhuǎn)移灶,然后結(jié)扎或栓塞對側(cè)門靜脈分支,待保留側(cè)肝臟增長到足夠體積時再行二期肝切除術(shù)。Narita等[10]對36例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移行二步肝切除術(shù)的患者進行了一系列研究,報道5年生存率為32%,中位生存時間為39.6個月。

2.3 聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS) 這種方法是傳統(tǒng)兩步肝切除的創(chuàng)新與改良,主要用于結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移或擴大右肝切除的患者。手術(shù)的第一階段包括結(jié)扎右側(cè)門靜脈和肝臟的完全劈開。與傳統(tǒng)二步肝切除術(shù)不同,病變的肝臟保留在原位,且保留了左側(cè)肝門、右肝動脈及雙側(cè)膽道。手術(shù)的第二階段在7~15d后進行,通過簡單地離斷右肝管道來切除病變的肝臟部分。這期間FLR得到明顯增生。單中心研究報道:41例患者一期手術(shù)后中位12d完成二期手術(shù),中位FLR增加了56.8%,1年、3年總生存率分別為64.2%、60.2%,明顯高于TACE組[11]。但是,ALPPS術(shù)后膽漏、膿毒癥等并發(fā)癥遠高于常規(guī)肝切除術(shù),其能否完全取代傳統(tǒng)PVE、二步肝切除術(shù)仍具有較大爭議。

2.4 缺血預(yù)處理 術(shù)中間歇性的肝門阻斷結(jié)合中心靜脈壓的控制,可有效減少術(shù)中失血量,但肝切除術(shù)后殘肝缺血再灌注損傷(Ischemia-reperfusion injury,IRI)是一個嚴重并發(fā)癥,導(dǎo)致術(shù)后肝功能障礙。遠端缺血預(yù)處理(Remote ischemic preconditioning,RIPC)通過對遠端器官短暫的缺血和與灌注預(yù)處理來保護一個器官免受長時間缺血的影響。RIPC可以減少脂肪變性肝臟、肝硬化肝臟IRI的好處已經(jīng)在部分小動物模型以及臨床試驗中已經(jīng)得到證實[12-13]。但它的應(yīng)用仍存在爭議,最近的一項RCT試驗沒有發(fā)現(xiàn)肢體缺血預(yù)處理可以減輕肝門阻斷患者術(shù)后肝臟損傷,RIPC的作用效果因人而異,且作用機制尚不明確[14]。

2.5 藥物 生長抑素具有血管收縮和抗氧化作用。動物試驗表明,生長抑素是肝臟大范圍切除術(shù)后門靜脈血流調(diào)節(jié)的有效藥物,可降低門靜脈壓力、肝靜脈壓力梯度,預(yù)防PHLF的發(fā)生[15]。生長抑素是否有助于PHLF恢復(fù)、是否可以減少肝切除術(shù)圍術(shù)期腹水生成等研究正在進行。

2.6 圍術(shù)期管理 (1)充分的術(shù)前準備:補充營養(yǎng),處理并發(fā)疾?。?2)細致的手術(shù)技術(shù): 低中心靜脈壓下切除,避免肝十二指腸韌帶過度的骨骼化,盡量減少輸血,縮短手術(shù)時間;(3)術(shù)后并發(fā)癥(出血、膽漏)的早期識別。

3 PHLF的治療

3.1 一般支持治療 休息、減少消耗,監(jiān)護,營養(yǎng)支持,糾正低蛋白血癥,當(dāng)患者出現(xiàn)SIRS時,全身血管阻力降低而引起低血壓和相對血容量不足,應(yīng)當(dāng)采用有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測。液體替代治療中應(yīng)加強膠體的使用,并應(yīng)提供人血白蛋白。足夠的液體支持無反應(yīng)的情況下,使用血管活性藥物,避免細胞外液的增加。研究表明,圍術(shù)期嚴格的血糖控制可以改善肝功能障礙和術(shù)后并發(fā)癥[16]。

3.2 藥物 推薦使用解毒類護肝藥、抗炎類護肝藥、細胞膜保護劑以及利膽藥物,達到減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝組織損害,促進肝細胞的恢復(fù)及再生。n-乙酰半胱氨酸作為一種細胞保護劑,長期以來被推薦用于急性肝衰竭的治療[17]。

3.3 并發(fā)癥治療

3.3.1 肝性腦?。焊涡阅X病最重要的潛在原因是血氨積累和低鈉血癥。治療上使用口服利福昔明、乳果糖、益生菌和灌腸等方式限制氨的產(chǎn)生與吸收,3~4級的肝性腦病應(yīng)補充支鏈氨基酸。

3.3.2 腦水腫:肝性腦病常伴有的腦水腫和顱內(nèi)壓升高,也是死亡的重要原因之一。腦水腫的發(fā)生是由于氨在膠質(zhì)細胞中積累,然后轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺,導(dǎo)致滲透梯度和細胞水腫。監(jiān)測顱內(nèi)壓(Intracranial pressure,ICP)有助于在發(fā)生腦疝和毀滅性腦損傷之前進行治療干預(yù)。有創(chuàng)ICP監(jiān)測仍然是ICP測量的金標準,對于顱內(nèi)出血風(fēng)險高的患者也可使用無創(chuàng)監(jiān)測,如通過超聲檢測視神經(jīng)鞘直徑可安全、快捷判斷ICP增高[18]。通常來說,1~2級肝性腦病通常只伴有輕微的腦水腫,可預(yù)期得到控制。然而,3~4級肝性腦病患者伴有明顯的腦水腫,有可能出現(xiàn)小腦幕疝,需要插管輔助通氣,使用低溫治療或巴比妥類藥物[19]。

3.3.3 感染:肝衰竭患者中約80%的患者會出現(xiàn)細菌感染。雖然不推薦預(yù)防性抗生素治療,但建議在懷疑感染的情況下開始廣譜抗生素治療,而無須等待培養(yǎng)結(jié)果。還建議在治療中加入抗真菌藥物[20]。

3.3.4 出血:凝血障礙在PHLF中十分常見,且經(jīng)常伴有血小板減少,患者面臨出血性并發(fā)癥的風(fēng)險。長期低水平的血小板是可以耐受的,常規(guī)輸注血小板或新鮮冰凍血漿沒有任何作用,除非患者出現(xiàn)活動性出血[21]。除了凝血功能障礙,其他導(dǎo)致胃腸道出血發(fā)生率升高的因素包括機械通氣、腎功能衰竭、敗血癥、應(yīng)激和休克。研究表明,使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍可減少出血風(fēng)險,但其死亡率不受影響[22]。

3.4 人工肝治療 人工肝是人工設(shè)備代替肝臟功能,實現(xiàn)血液凈化,直到自身肝臟再生到能夠維持自身功能。主要有三種類型:(1)分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS): Sparrelid的系統(tǒng)綜述表明,早期MARS治療對PHLF患者的治療是安全可行的。MARS治療應(yīng)用于34例PHLF患者,90d生存率為47%。因此,懷疑PHLF時及時治療,可減輕膽紅素和氨水平升高帶來的負擔(dān),促進殘肝的早期再生[23]。(2)普羅米修斯系統(tǒng):與白蛋白結(jié)合的毒素通過濾過膜被清除,解毒后的白蛋白隨后返回到患者體內(nèi)。雖然沒有確鑿的證據(jù)支持其用于PHLF的治療,但與MARS相比,它具有優(yōu)越的解毒功效。(3)生物人工肝系統(tǒng):2001年,Matsumara研制出第一個生物人工肝(Bioartificial liver,BAL)。除了解毒外,它們還涉及肝臟的代謝和合成功能。因此,與上述傳統(tǒng)的肝臟透析系統(tǒng)相比,它們具有一定的優(yōu)越性。一項meta分析評估了生物人工肝對急性肝衰竭的療效,結(jié)果表明BAL可以明顯降低大型動物ALF的死亡率[24]。但是,目前沒有任何證據(jù)表明它在PHLF中的使用。

3.5 肝移植 當(dāng)內(nèi)科治療和人工肝治療后PHLF仍然進展時,補救性活體肝移植成為PHLF最后的治療手段。香港學(xué)者Chan等[25]報道了4例PHLF患者行活體肝移植,手術(shù)后均獲得了存活。在6個月~9年的隨訪期間內(nèi),所有患者存活且腫瘤無復(fù)發(fā)。

PHLF是肝臟外科嚴重的手術(shù)并發(fā)癥,管理的最佳方法是盡量減少或防止其發(fā)生。術(shù)前增加殘肝體積和功能,如PVE、ALPPS對預(yù)防PHLF十分重要。術(shù)中須精細操作,術(shù)后嚴密監(jiān)測肝功能、凝血、血氨及感染指標,做到早期識別、及時治療。PHLF的治療與急性肝衰竭的原則類似,主要是肝細胞保護、器官功能支持、膿毒癥控制。人工肝系統(tǒng)如MARS和BAL在處理PHLF中顯示出一定的效果,并有望得到更廣泛的應(yīng)用。未來應(yīng)著眼于更早、更精確預(yù)測PHLF的模型研究,以及改善FLR新方法的探索,力爭改善肝切除的總體預(yù)后,提高長期生存率。

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