閆 成 劉婷婷 馮榮偉

中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，河北省石家莊市 050082

中藥注射劑是指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，具有藥效迅速、生物利用度高、方便急重癥患者使用等特點(diǎn)，臨床用量大[1-2]。隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)頻發(fā)的問題暴露出來，其用藥風(fēng)險(xiǎn)已成為社會關(guān)注的重要問題[3]。如何提高中藥注射劑的安全用藥水平，更好地保障公眾用藥安全，成為目前的研究熱點(diǎn)。本文通過分析我院中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)與規(guī)律，探討安全用藥對策，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 全樣本調(diào)取我院2010—2019年上報(bào)的中藥注射劑致ADR患者的臨床資料，包括年齡、性別、藥品名稱、嚴(yán)重程度、累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、用藥科室等。2010—2019年我院共收集上報(bào)ADR 826例，其中，中藥注射劑ADR 123例。

1.2 方法 對所收集的中藥注射劑ADR資料進(jìn)行整理，采用Excel 2007軟件對信息進(jìn)行分類、匯總，根據(jù)藥品說明書、《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等對所有的中藥注射劑ADR進(jìn)行評價(jià)，分析規(guī)律，探討對策。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別 123例中藥注射劑ADR患者中，男84例，女39例，男女比例為2.15∶1，年齡分布詳見表1。

表1 患者年齡和性別分布

2.2 藥品名稱及構(gòu)成比 共涉及17種中藥注射劑，具體見表2。

表2 發(fā)生ADR的中藥注射劑

2.3 嚴(yán)重程度 123例ADR患者中，一般ADR 122例，嚴(yán)重ADR 1例。其中，1例嚴(yán)重ADR為6歲患兒應(yīng)用熱毒寧注射液引起過敏性休克，經(jīng)停藥、抗炎、吸氧等治療，患兒治愈。

2.4 累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 結(jié)果見表3。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.5 轉(zhuǎn)歸 發(fā)生ADR后，經(jīng)停藥及對癥治療，臨床癥狀均治愈或好轉(zhuǎn)。

2.6 用藥科室 ADR患者科室分布見表4。

表4 ADR患者科室分布

3 討論

藥品不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者醫(yī)源性損害的主要原因之一，有研究顯示，中藥相關(guān)ADR中，中藥注射劑占比超過80%[3]。魚腥草注射液、雙黃連注射液、刺五加注射液等引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)接連引起社會高度關(guān)注[4-5]。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2019年)》顯示，中藥注射劑占ADR涉及藥品的5.77%；我院2010—2019年收集上報(bào)ADR的826例ADR中，中藥注射劑占比14.89%，高于國家平均水平，提示我院中藥注射劑使用風(fēng)險(xiǎn)較大。

從年齡分布看，年齡<10歲的兒童和>70歲的老年人例數(shù)最多，分析原因，可能與兒童、老人的生理特點(diǎn)相關(guān)。兒童由于組織器官、生理功能尚未發(fā)育成熟，體內(nèi)酶系統(tǒng)亦不健全，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)與藥效學(xué)較成人有所差異[6]；老年人由于年齡相關(guān)的機(jī)體老化，功能障礙，也使得其對藥物的敏感性增加，較成人更易出現(xiàn)ADR[7]。同時(shí)，兒童、老年人等特殊人群的個(gè)體間差異性往往較成人更大，此類人群應(yīng)盡量避免使用中藥注射劑，如必須使用，應(yīng)采用說明書推薦劑量范圍的下限，并且加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)[2]。經(jīng)調(diào)查，本研究涉及的70歲以上老年病例，對于丹紅注射液、注射用血栓通等有劑量范圍的藥品，均未采用說明書推薦劑量的下限給藥，這可能是引發(fā)ADR的因素之一。

本研究涉及ADR例數(shù)最多的藥品是注射用血栓通，其次是熱毒寧注射液和喜炎平注射液。從藥品類別來看，祛瘀劑(活血化瘀類)占比48.78%，清熱劑(清熱解毒類)占比36.59%，位列前兩位?；钛鲱愔兴幾⑸鋭┍粡V泛應(yīng)用于腦梗死、冠心病等心腦血管疾病，治療效果顯著，但是，相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道也較多[8]。此類藥品臨床存在一定濫用現(xiàn)象，如超適應(yīng)證用藥、功效相近的聯(lián)合用藥等，數(shù)據(jù)顯示，活血化瘀類藥品使用不當(dāng)時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率可高達(dá)30%[9]。本次研究發(fā)現(xiàn)，21例注射用血栓通的ADR有9例發(fā)生在骨科，9例患者均無心腦血管疾病病史，屬于超適應(yīng)證用藥，由于藥品本身具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的作用，未經(jīng)辨證施治的用藥可能是ADR的誘因；另一方面，骨科病例注射用血栓通的用法均為450mg+250ml 0.9%氯化鈉注射液，藥品說明書中指出本品250～500mg溶于250～500ml液體中靜脈滴注，考慮到藥液濃度的影響，筆者認(rèn)為，450mg本品溶于500ml溶媒的用藥安全性更高。經(jīng)調(diào)查，祛瘀劑中的注射用紅花黃色素等藥品涉及的病例也存在超適應(yīng)證用藥的問題。清熱解毒類中藥注射劑在兒科、呼吸科應(yīng)用較多，療效顯著。一般認(rèn)為此類藥品安全性高，不易引起ADR[10]。本研究涉及的熱毒寧注射液和喜炎平注射液的30例ADR均來自兒科，這兩種藥品均是成人、兒童共用劑型，由于兒童是特殊的社會群體，新藥臨床研究難以開展，且個(gè)體間差異較大，用藥劑量往往是由成人用量推算而來，并不能真實(shí)反映患兒的藥物耐受情況，故容易出現(xiàn)ADR。本次研究發(fā)現(xiàn)，兒科使用熱毒寧注射液和喜炎平注射液的給藥劑量，常出現(xiàn)半支、1/4支等情況，對于嬰幼兒也存在超說明書減少溶媒微量泵給藥的方法，上述操作對藥液安全性、穩(wěn)定性的影響有待進(jìn)一步研究。值得注意的是，清熱劑中的痰熱清注射液說明書中要求滴速每分鐘不超過60滴，較一般藥品嚴(yán)格，經(jīng)調(diào)查問詢，涉及科室對于此情況或是不掌握，或是表示輸注過程中難以執(zhí)行。對于有明確滴速要求的中藥注射劑，臨床應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，以提高患者耐受，減少ADR。本研究涉及的123例ADR，從累及器官/系統(tǒng)來看，以皮膚黏膜系統(tǒng)為主，占比85.37%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。分析原因，可能與皮疹、瘙癢等ADR臨床表現(xiàn)更為直觀有關(guān)，醫(yī)務(wù)人員容易發(fā)現(xiàn)并判定。另一方面，研究顯示避光藥品的不正確貯存會導(dǎo)致其穩(wěn)定性下降，患者輸注后會出現(xiàn)皮疹、瘙癢等光敏反應(yīng)特征[12]，涉及疏血通注射液、熱毒寧注射液、丹紅注射液等。我們調(diào)查了住院藥房、病區(qū)護(hù)理站等部門的中藥注射劑貯存情況，發(fā)現(xiàn)存在藥品避光不嚴(yán)格的問題，個(gè)別部門甚至沒有避光盒和遮光袋，我們督促其進(jìn)行了整改。除皮膚黏膜系統(tǒng)外，中藥注射劑ADR還可以累及機(jī)體的其他各個(gè)系統(tǒng)，如血液循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，亦可引起全身性損傷(發(fā)熱寒戰(zhàn)、過敏性休克)。

中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生原因是多種多樣的，如中藥自身的藥理作用、雜質(zhì)的致敏性、患者的個(gè)體差異等，這些因素難以干預(yù)。除上述原因外，醫(yī)源性因素不容忽視。中藥注射劑屬于中藥，應(yīng)當(dāng)遵循辨證施治的原則，但目前絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都是西醫(yī)師在開中成藥，從本研究的ADR患者科室分布可以看出，中醫(yī)科僅占4.88%。西醫(yī)師由于缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)理論知識，僅能依照藥品說明書選藥用藥，而相較于西藥，中藥注射劑的藥品說明書信息很不完善，往往存在適應(yīng)證寬泛、給藥劑量不精細(xì)、注意事項(xiàng)“尚不明確”等問題?；谏鲜鲈?，中藥注射劑易濫用、錯(cuò)用，其處方可能存在方藥證候不符、超劑量超療程用藥、配伍禁忌等問題。目前，在醫(yī)院的臨床診療過程中，中西藥聯(lián)用的情況也較為普遍。數(shù)據(jù)顯示，我國約有71.2%的患者首選中西醫(yī)結(jié)合治療[13]。西藥相較于中藥，藥理作用的研究非常充分，中藥與西藥聯(lián)合使用，中藥的藥理作用是與其協(xié)同還是拮抗缺少試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)顯示，超過50%的嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)在中西藥聯(lián)用時(shí)[14]。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2例銀杏內(nèi)酯注射液相關(guān)ADR，患者用藥期間均應(yīng)用了頭孢菌素類抗菌藥物。銀杏內(nèi)酯注射液輔料含乙醇，一方面，乙醇本身具有一定致敏性；另一方面，乙醇與頭孢菌素類等抗菌藥物引起雙硫侖反應(yīng)的可能性也不容忽視。在臨床中，中藥與中藥的聯(lián)用也很普遍，如中藥注射劑聯(lián)用，或是中藥注射劑與口服劑型聯(lián)用。由于中藥的藥效成分多不明確，組方復(fù)雜，導(dǎo)致醫(yī)師處方時(shí)對用藥劑量不敏感，中藥聯(lián)用易導(dǎo)致超劑量用藥或藥效疊加，引起藥物不良反應(yīng)。本次研究涉及神經(jīng)內(nèi)科、干部病房、腎內(nèi)科、心內(nèi)科的病例，普遍存在活血化瘀類中藥注射劑與豨紅通絡(luò)口服液、冠心丹參滴丸、脈絡(luò)寧顆粒等口服劑型聯(lián)用的問題。

中醫(yī)藥是我國醫(yī)療衛(wèi)生體系的特色和優(yōu)勢，為解決中藥注射劑使用的安全性問題，制定科學(xué)可行的安全用藥對策勢在必行，也是中醫(yī)藥界乃至社會各界關(guān)注的熱點(diǎn)。合理用藥是中藥注射劑用藥安全的重要保證，具體來說，包括正確的辨證選藥、用法用量、使用療程、禁忌證、合并用藥等多方面，其中任何環(huán)節(jié)有問題都可能引發(fā)ADR。本次不良反應(yīng)調(diào)查暴露出了我院中藥注射劑臨床應(yīng)用存在的很多問題，為促進(jìn)用藥安全，我院正在逐步建立健全管理機(jī)制，對中藥注射劑的入庫、貯存、處方、審核、調(diào)劑、核對、配液、輸注、監(jiān)護(hù)、不良反應(yīng)處置等進(jìn)行全程化管理，具體來說，包括以下幾個(gè)方面：(1)制定中藥注射劑臨床應(yīng)用管理制度:醫(yī)院從管理層面和業(yè)務(wù)層面入手，雙管齊下，建立由藥劑科、質(zhì)量管理科、醫(yī)務(wù)部等多部門組成的管理機(jī)構(gòu)，制定中藥注射劑相關(guān)管理制度。制度明確中藥注射劑應(yīng)辨證用藥，不能僅根據(jù)西醫(yī)診斷選用中成藥，禁止超功能主治用藥；采用合理的劑量和療程，對于老年人、兒童等特殊人群，更應(yīng)注意用藥方案；用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，過敏體質(zhì)者應(yīng)避免使用中藥注射劑；中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書推薦的溶媒、滴速給藥，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥；藥劑科每月對中藥注射劑的消耗情況按金額進(jìn)行排名，對于用量異常增長的藥品進(jìn)行輪休等。(2)加強(qiáng)中藥注射劑的處方審核與點(diǎn)評:藥劑科利用信息化手段實(shí)現(xiàn)對中藥注射劑處方的前置審核，最大限度地對不合理處方進(jìn)行攔截。藥劑科、質(zhì)量管理科組織人員對每月的中藥注射劑處方、醫(yī)囑進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評，點(diǎn)評結(jié)果院內(nèi)網(wǎng)進(jìn)行公示并接受醫(yī)師反饋。公示的目的在于提示其他醫(yī)師避免出現(xiàn)同類問題；反饋的意義在于充分交流，共同提高。經(jīng)認(rèn)定確屬不合理用藥問題的，對責(zé)任醫(yī)師進(jìn)行處罰，督促其糾正不合理用藥問題。為提高醫(yī)師處方的安全性，藥劑科將醫(yī)院現(xiàn)有中藥注射劑的溶媒、劑量等信息整理后掛院內(nèi)網(wǎng)，獲得廣泛好評。(3)對醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)藥專業(yè)知識培訓(xùn):2019年7月，國家衛(wèi)健委發(fā)布通知，對非中醫(yī)類別的醫(yī)師開具中成藥進(jìn)行了限制，要求在經(jīng)過系統(tǒng)學(xué)習(xí)并考核合格后方可開具中成藥。這就要求醫(yī)務(wù)部定期組織中醫(yī)藥系統(tǒng)知識培訓(xùn)與考核，逐步分批授予非中醫(yī)類醫(yī)師中成藥處方權(quán)。醫(yī)務(wù)部邀請專家對國家相關(guān)政策法規(guī)進(jìn)行培訓(xùn)講解，對中藥注射劑的醫(yī)保限定條件進(jìn)行掛網(wǎng)公示，督促臨床科室合理選藥。藥劑科也組織臨床藥師對醫(yī)院藥品目錄中的中藥注射劑逐一分析，綜合考慮療效、價(jià)格、是否國家基本藥物等因素給出保留或替換意見，提交醫(yī)院藥事管理與治療學(xué)委員會審議。臨床藥師利用中醫(yī)藥學(xué)知識，在日常查房中積極對醫(yī)護(hù)提出的疑問進(jìn)行講解，給出合理化建議。(4)嚴(yán)格落實(shí)藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度:藥劑科定期對醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告培訓(xùn)，提醒醫(yī)護(hù)加強(qiáng)中藥注射劑的用藥觀察及不良反應(yīng)監(jiān)測，嚴(yán)格執(zhí)行不良反應(yīng)報(bào)告制度，發(fā)生不良反應(yīng)及時(shí)處置并上報(bào)。藥劑科專職藥師負(fù)責(zé)中藥注射劑ADR的審核上報(bào)工作，對可疑醫(yī)源性因素及時(shí)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)ADR藥品聚集傾向及時(shí)向藥品生產(chǎn)企業(yè)反饋。

本研究通過分析我院中藥注射劑ADR的發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，尋找ADR發(fā)生的可能原因，探討了安全用藥對策。廣大醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視中藥注射劑ADR，醫(yī)院應(yīng)通過建立安全用藥管理機(jī)制，加大監(jiān)控力度，從多環(huán)節(jié)著手促進(jìn)中藥注射劑的合理使用，降低其ADR發(fā)生率，為患者康復(fù)保駕護(hù)航。