趙思雨，劉 琛，張陽鑫，張海萍

隨著臨床應(yīng)用的增多，奧卡西平引起的不良反應(yīng)越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面。對(duì)于其發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為由于奧卡西平對(duì)于癲癇控制的有效性及不可替代性，盡可能明確不良反應(yīng)的機(jī)制，將有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇正確的藥物。為此，筆者收集了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院近年關(guān)于奧卡西平引起不良反應(yīng)的資料，對(duì)其作回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 資料

收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院關(guān)于奧卡西平引起的不良反應(yīng)臨床資料，記錄患者藥物不良反應(yīng)的既往史、家族史，聯(lián)合用藥情況，奧卡西平的生產(chǎn)廠家，實(shí)際藥物的用法、用量，不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，預(yù)后等信息；并對(duì)本研究中的患者進(jìn)行回訪。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)計(jì)量資料如年齡、時(shí)間，統(tǒng)計(jì)其最小值、最大值、中位數(shù)及均數(shù)，對(duì)計(jì)數(shù)資料如性別，統(tǒng)計(jì)相應(yīng)人數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2005—2017 年奧卡西平引起的不良反應(yīng)患者38 例，其中男19 例，女19 例，年齡6 ～71 歲，平均年齡（26.8±13.4）歲；＜18 歲10 例，19 ～65 歲27 例，＞66 歲1 例。7 例患者曾經(jīng)有藥物不良反應(yīng)史，具體用藥情況不詳，31 例患者無藥物不良反應(yīng)史。

2.2 奧卡西平用藥情況

38例患者在不同階段使用了不同廠家生產(chǎn)的奧卡西平，服用曲萊（諾華制藥有限公司，2005—2017 年）30 例，服用仁澳（北京四環(huán)制藥有限公司，2013—2017 年）7 例，服用萬儀（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，2007 年）1 例。38 例患者中23 例患者屬合理用藥，15 例患者未按說明書用藥，其中起始劑量較高的患者10 例，藥物劑量增加較快的患者4 例，二者均有的患者1 例。奧卡西平引起的不良反應(yīng)：皮損26 例、低鈉血癥5 例、白細(xì)胞減少癥4 例、頭暈3 例、嗜睡1 例，肢體麻木2 例，部分患者出現(xiàn)單系統(tǒng)癥狀，部分患者出現(xiàn)多系統(tǒng)癥狀，見表1。

表1 38例患者各種不良反應(yīng)與藥物劑量和用法之間的關(guān)系 （例）

2.3 皮損表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

38 例患者中，有26 例患者出現(xiàn)皮損，幾乎所有患者均表現(xiàn)為軀干、四肢的斑丘疹，伴輕中度瘙癢。26 例患者中有10 例停用奧卡西平后未服用抗過敏藥，皮損出現(xiàn)后，平均2.8 d（0～7 d）后緩解或消退；8例患者停用奧卡西平后，服用抗過敏藥及其他外用藥物治療，平均6 d（1 ～14 d）后皮損緩解或消退；5 例患者停用奧卡西平換用其他抗癲癇藥物，平均5.4 d（1 ～10 d）后皮損緩解或消退，其中1 例患者換用卡馬西平治療，5 d 后皮損消退；2 例患者停用奧卡西平換用其他抗癲癇藥物且服用抗過敏藥物治療，平均4 d（2 ～6 d）后皮損消退；1 例患者具體治療不詳，見表2。

表2 26例出現(xiàn)皮損的患者治療及轉(zhuǎn)歸

2.4 回訪

對(duì)38 例患者進(jìn)行回訪，成功收到14 例患者的回訪信息，其中11 例服用奧卡西平后出現(xiàn)皮損的患者，回訪時(shí)間距不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間1 ～11 年（中位數(shù)4 年）；3 例服用奧卡西平后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的患者，回訪時(shí)間距不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間分別為2 年、2 年、13 年。11 例服用奧卡西平后出現(xiàn)皮損的患者，有3 例停用抗癲癇藥物，4 例分別換用德巴金、開浦蘭、利必通聯(lián)合開浦蘭控制癲癇， 2 例換用卡馬西平控制癲癇，1 例癥狀消退后繼續(xù)服用奧卡西平控制癲癇，1 例癥狀消退后繼續(xù)服用奧卡西平和德巴金控制癲癇。所有患者停藥或換藥后，均未出現(xiàn)先前的不良反應(yīng)。服用奧卡西平后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的3 例患者，1 例停用奧卡西平換用德巴金控制癲癇，不良反應(yīng)消退，1 例不良反應(yīng)消退后繼續(xù)服用奧卡西平控制癲癇，再未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例停用奧卡西平后換用其他藥物（具體不詳），再未出現(xiàn)先前的不良反應(yīng)。

3 討論

奧卡西平引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)多為頭暈、頭痛、嗜睡等；消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐[1]；免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要的不良反應(yīng)是抗癲癇藥超敏反應(yīng)綜合征（ahtiepileptic hypersensitivity syndrome，AHS），可引起終末器官損傷而危及生命[2]。此外，部分患者會(huì)出現(xiàn)低鈉血癥[3]。據(jù)文獻(xiàn)所述，奧卡西平的皮損發(fā)生率為4%～9%，皮損大多數(shù)較輕，為斑丘疹，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，如Steven-Johnson 綜合征和大皰性表皮壞死松解型藥疹，大部分情況下需要停藥[4]。B aszczyk 等[5]關(guān)于抗癲癇藥物不良反應(yīng)的20 年單中心研究中，300 例癲癇患者中30 例至少對(duì)一種抗癲癇藥物產(chǎn)生了皮膚反應(yīng)，95%的皮膚反應(yīng)發(fā)生在卡馬西平、苯妥英鈉、莫三嗪或奧卡西平治療時(shí)，其中1 例患者出現(xiàn)了Steven-Johnson 綜合征。

有文獻(xiàn)提出，抗癲癇藥物引起皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與性別和年齡相關(guān)，有一種趨勢(shì)是女性較男性風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)對(duì)3 793 例中國(guó)癲癇患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，服用抗癲癇藥物后發(fā)生皮損的女性是男性的2 倍，差異最大的是卡馬西平相關(guān)皮損。這種差異可能是由于女性性激素在生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下，可增加免疫反應(yīng)，而雄激素在抑制炎癥反應(yīng)方面甚至比內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素更有效。一般來說，老年患者經(jīng)抗癲癇藥物治療后，皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率更高。在一個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、多中心試驗(yàn)中，卡馬西平引起的皮損發(fā)生率高達(dá)25%，導(dǎo)致＞65 歲的新發(fā)癲癇患者中19%的患者因皮損而停藥。這似乎與老年男性的睪丸激素水平下降有關(guān)[5,6]。而在本文中，發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的患者男女人數(shù)相當(dāng)，＞50 歲的患者僅有3 例，可能與病例數(shù)較少，疾病發(fā)作的年齡分布有關(guān)，亦可能與不同年齡段人群的就診率不同有關(guān)。

奧卡西平引起的不良反應(yīng)中，以皮損所占的比例最高，為68%，不管用藥合理與否，皮損均為最常見的不良反應(yīng)，多為輕度，表現(xiàn)為軀干和四肢的斑丘疹，伴瘙癢。本文患者中未見到Stevens-Johnson 綜合征和大皰性表皮壞死松解型藥疹。

Jangsup 等[4]研究表明，HLA-B 40:02 和DRB1 04:03等位基因是奧卡西平引起斑丘疹的危險(xiǎn)因素，而HLA-B 15:01 等位基因可能對(duì)奧卡西平引起斑丘疹有保護(hù)作用。研究表明，HLA-A 31:01 單倍型增加卡馬西平引起皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，此類患者應(yīng)避免使用卡馬西平。由于交叉反應(yīng)，奧卡西平也應(yīng)盡量避免使用，此時(shí)，醋酸艾司利卡西平（ESL）可能是一種不錯(cuò)的選擇[7]。因此在癲癇患者用藥前對(duì)其進(jìn)行等位基因的檢測(cè)，可以在一定程度上預(yù)測(cè)奧卡西平引起斑丘疹的風(fēng)險(xiǎn)大小，這將有利于抗癲癇藥物的選擇。 奧卡西平和其他芳香族抗癲癇藥物之間存在交叉過敏反應(yīng)，Alvestad 等[8]報(bào)道，曾因應(yīng)用其他抗癲癇藥物出現(xiàn)皮損的患者中，有27%～35%的患者在應(yīng)用苯妥英,卡馬西平和奧卡西平后出現(xiàn)了皮損。亦有文獻(xiàn)報(bào)道芳香族抗癲癇藥物之間交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生率約20%～30%[1]。也有文獻(xiàn)報(bào)道這種交叉過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)40%～80%[9]。因此癲癇患者在臨床用藥時(shí)，也應(yīng)考慮到交叉過敏反應(yīng)的存在，警惕其發(fā)生。分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)奧卡西平引起皮損的快慢可能與用藥劑量有關(guān)，由于起始劑量較高引發(fā)皮損的患者均在一次用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)皮損；而合理用藥時(shí)，67%的患者在1 周內(nèi)出現(xiàn)皮損，22%的患者在1 ～2 周內(nèi)出現(xiàn)皮損，11%的患者在2 ～3 周內(nèi)出現(xiàn)皮損。

因此，臨床醫(yī)師使用奧卡西平時(shí)，應(yīng)足夠的重視其引起的不良反應(yīng)。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格按照藥物說明書用藥，特別是注意起始劑量不應(yīng)過高，劑量增加不宜過快。對(duì)出現(xiàn)皮損的患者要及時(shí)停藥或換藥，可應(yīng)用抗過敏藥物和局部外用藥物治療；因出現(xiàn)低鈉血癥的患者大多數(shù)無臨床癥狀，所以對(duì)服用奧卡西平的患者定期進(jìn)行血鈉濃度監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)老年人[10]，如出現(xiàn)了嚴(yán)重的有癥狀的低鈉血癥，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)鈉治療，必要時(shí)需停藥。

研究表明，如果奧卡西平療效良好，但由于輕度皮膚不良反應(yīng)不得不停止服藥的患者，對(duì)其他替代藥物耐受性差或治療無效時(shí)，可以謹(jǐn)慎地考慮奧卡西平的脫敏治療。文獻(xiàn)中推薦的脫敏治療以0.1 mg/d 開始，逐漸加量，第31天時(shí)達(dá)到120 mg，遂后以12 mg/d 的劑量增加。其成功的關(guān)鍵在于較小的起始劑量、較低的增長(zhǎng)率和較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。奧卡西平的脫敏治療在大多數(shù)患者中均是成功的，并且脫敏過程中的皮膚反應(yīng)輕微且易于管理[11]。

一些患者在奧卡西平脫敏過程中出現(xiàn)輕度皮損，在劑量低于以前引起皮損的劑量下出現(xiàn)，這意味著奧卡西平引起的皮損可能與遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)。然而本研究回訪的14 例服用奧卡西平后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，有5 例患者在癥狀消退后，選擇了再次服用奧卡西平或卡馬西平，均未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)。這在一定程度上說明了芳香族抗癲癇藥物引起輕度不良反應(yīng)后，在度過敏感期后患者繼續(xù)用藥是安全的，也說明除了藥物本身之外的其他因素可能會(huì)改變患者對(duì)這種不良反應(yīng)的敏感性。本文研究分析結(jié)果顯示，奧卡西平引起皮損的患者，單純停用奧卡西平，其皮損的緩解及消退時(shí)間均短于停用奧卡西平并采用抗過敏藥治療的患者，這可能也從側(cè)面證實(shí)了除超敏反應(yīng)機(jī)制外還有其他機(jī)制存在的可能性，但仍需進(jìn)一步的探究證實(shí)，這將為既往服用奧卡西平出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者帶來新的曙光。

綜上所述，奧卡西平引起不良反應(yīng)后，應(yīng)及時(shí)停藥，給予抗過敏治療，換用其他抗癲癇藥物治療，這有助于減輕癥狀，幫助患者度過敏感期。此后可以繼續(xù)使用其他抗癲癇藥物治療，必要時(shí)也可以從小劑量開始謹(jǐn)慎地應(yīng)用芳香族抗癲癇藥進(jìn)行治療，并對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。