王明光，張桐，鄧星強(qiáng)，劉曉鳴

生物素-硫胺素反應(yīng)性基底節(jié)病(BTRBGD)自1998年報(bào)道第1例[1]至今，越來越多的病例被報(bào)道，其主要臨床特征是肌張力障礙和對稱性基底節(jié)病變，發(fā)病率不高，至今全球僅有百余例的病例報(bào)道，國內(nèi)報(bào)道更是少見[2]。本文通過總結(jié)分析2例BTRBGD患兒的臨床資料，以期對本病的診斷提供一定的借鑒作用。

1 臨床資料

1.1 例1 患兒，女，10歲，因“陣發(fā)性抽搐10個(gè)月，嘔吐6 d”于2017年3月30日入院?；純荷?月齡時(shí)因反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難住院治療，之后患兒出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育停滯、肌張力增高表現(xiàn)，診斷“腦性癱瘓”行康復(fù)治療。6歲10月齡時(shí)出現(xiàn)陣發(fā)性抽搐，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、口周發(fā)紺、四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，每次持續(xù)數(shù)十秒緩解，予口服卡馬西平治療后控制良好，抽搐未再發(fā)作。后自行停藥，于2017年3月30日(患兒7歲8月齡)再次出現(xiàn)無熱抽搐，入住本院神經(jīng)內(nèi)科?；純撼錾窡o異常，個(gè)人史無異常，家族史無異常。查體：神志清楚，反應(yīng)好，頭圍正常，吐字不清，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，不能獨(dú)站及行走，四肢肌張力明顯增高，腱反射活躍。頭顱MRI示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性片狀長T1、長T2信號(hào)，F(xiàn)lair及DWI序列呈稍高信號(hào)(圖1)。擬診線粒體腦病。檢查線粒體基因未見異常，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血氨、乳酸未見異常。氨基酸有機(jī)酸代謝篩查未見異常。予口服丙戊酸治療，未再抽搐，但肌張力增高及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后予康復(fù)治療后無明顯改善。

圖1 例1患兒7歲8月齡時(shí)頭顱MRI可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性片狀長T1長、T2信號(hào)，F(xiàn)lair及DWI序列呈稍高信號(hào)

1.2 例2 患兒，男，7歲，為例1的弟弟，因“陣發(fā)性頭痛2個(gè)月”于2019年7月20日入院?；純喝朐簳r(shí)為6歲5月齡，2個(gè)月前開始出現(xiàn)頭痛，為陣發(fā)性兩側(cè)顳區(qū)痛，無發(fā)熱、嘔吐等伴隨癥狀?；純撼錾窡o異常，個(gè)人史無異常，既往體健。查體：神志清楚，反應(yīng)好，發(fā)育正常，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常引出，病理征陰性。頭顱MRI檢查示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見對稱性片狀長T1、長T2信號(hào)影，F(xiàn)lair及DWI序列呈稍高信號(hào)(圖2)。查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血氨、乳酸未見異常。氨基酸有機(jī)酸代謝篩查未見異常?；蛉怙@子檢測(2019-8-21)在SLC19A3基因發(fā)現(xiàn)3處致病突變，位置分別為chr2:228564172(c.259G>C p.G87R)，chr2:228564017(c.414A>T p.R138S)，chr2:228563844(c.587G>A p.S196N)。一代測序家系驗(yàn)證結(jié)果發(fā)現(xiàn)，染色體位置chr2:228564172，例1雜合突變，父親雜合突變;染色體位置chr2:228564017，例1雜合突變，父親雜合突變;染色體位置chr2:228563844，例1雜合突變，母親雜合突變(圖3)。父母均無臨床表型，且非近親婚配。

圖2 例2患兒6歲5月齡時(shí)頭顱MRI可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性片狀長T1、長T2信號(hào)，F(xiàn)lair及DWI序列呈稍高信號(hào)

圖3 BTRBGD患兒SLC19A3基因一代測序家系驗(yàn)證圖。先證者：例2;姐姐：例1。A：染色體位置chr2:228564172，例1、例2雜合突變，父親雜合突變;B：染色體位置chr2:228564017，例1、例2雜合突變，父親雜合突變;C：染色體位置chr2:228563844，例1、例2雜合突變，母親雜合突變

1.3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及診治 本組患兒基因檢測結(jié)果所示三個(gè)突變位點(diǎn)chr2:228564172(c.259G>C p.G87R)，chr2:228564017(c.414A>T p.R138S)，chr2:228563844(c.587G>A p.S196N)均未見文獻(xiàn)報(bào)道(參考數(shù)據(jù)庫：HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫、Clinvar數(shù)據(jù)庫)。三個(gè)突變位點(diǎn)分別來自父母，共同構(gòu)成為復(fù)合雜合突變，符合BTRBGD隱性遺傳模式。結(jié)合患兒的臨床表型，病例1、病例2均診斷BTRBGD。予口服生物素3 mg/(kg·d)，硫胺素逐漸加量至24 mg/(kg·d)。病例1患兒抽搐無發(fā)作，肌張力增高無明顯改善，仍不能獨(dú)站及行走。病例2患兒頭痛緩解，未再發(fā)作。

2 討 論

BTRBGD于1998年被阿拉伯人Ozand等[1]首次報(bào)道。本病多見于阿拉伯人近親婚配孕育的子女，主要表現(xiàn)為肌張力障礙和對稱性基底節(jié)區(qū)病變，對生物素治療反應(yīng)好，早期命名為生物素反應(yīng)性基底節(jié)病，且僅強(qiáng)調(diào)生物素的治療作用。隨后Zeng等[3]研究發(fā)現(xiàn)SLC19A3基因是其致病基因。SLC19A3基因參與編碼硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，且有報(bào)道部分患兒單純應(yīng)用生物素治療效果差或病情復(fù)發(fā)出現(xiàn)急性代謝危象，聯(lián)合硫胺素治療后有效且無復(fù)發(fā)，更名為“生物素-硫胺素反應(yīng)性基底節(jié)病”[4]。更有一些研究[5]提出單獨(dú)應(yīng)用硫胺素療效與聯(lián)合生物素、硫胺素療效相當(dāng)。

BTRBGD是一種常染色體隱性遺傳病，位于染色體2q36.3上的SLC19A3基因?yàn)橹虏』?，該基因編碼硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體2，從而影響其在腸道、肝臟、腦等處的表達(dá)，所以補(bǔ)充外源性硫胺素治療本病有效[6]。SLC19A3基因突變的表型差異很大，即便是同一家系相同基因型的患者，表型也可以有明顯不同[4]。根據(jù)目前報(bào)道過的病例，表型主要有三種[7]。(1)經(jīng)典型BTRBGD：兒童期起病，起病年齡5月齡～15歲，大多3～7歲起病，起病前發(fā)育正常，通常是由發(fā)熱性疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)等誘發(fā)，亞急性起病，可表現(xiàn)為意識(shí)障礙、構(gòu)音障礙、吞咽困難、肌張力障礙、癇性發(fā)作、肢體活動(dòng)障礙、甚至昏迷或死亡。癇性發(fā)作見于70%的病例，頭顱MRI表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)的異常信號(hào)，可以累及皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)，也可表現(xiàn)為慢性的基底節(jié)萎縮或壞死，對生物素、硫胺素治療反應(yīng)性較好[7]。(2)SLC19A3基因相關(guān)的Leigh樣綜合征和不典型嬰兒痙攣：起病年齡在3月齡以內(nèi)，Leigh樣綜合征的表現(xiàn)為嘔吐、喂養(yǎng)困難、乳酸酸中毒及急性腦病的癥狀，頭顱MRI可見對稱性基底節(jié)病變;不典型嬰兒痙攣的表現(xiàn)為痙攣發(fā)作，但EEG無高幅失律表現(xiàn)。這兩種分型對生物素-硫胺素治療反應(yīng)性可能不好，預(yù)后較差[7]。(3)成人起病的SLC19A3基因相關(guān)的Wernicke’s樣腦?。憾喑赡昶鸩?，表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)、復(fù)視、眼球震顫、眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)等，頭顱MRI可見兩側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，可累及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，對大劑量的硫胺素治療反應(yīng)性好[7]。

本報(bào)道2例患兒為同胞姐弟，且基因一代測序驗(yàn)證結(jié)果突變位點(diǎn)相同，但表型明顯不同，根據(jù)起病年齡和臨床特征，結(jié)合以上表型分類，均為經(jīng)典型BTRBGD。例1起病早，有喂養(yǎng)困難、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、肌張力障礙、癇性發(fā)作等表現(xiàn)，結(jié)合頭顱MRI對稱性基底節(jié)區(qū)病灶，病程早期曾考慮為線粒體腦病(Leigh綜合征)，查線粒體基因結(jié)果正常。由于對本病認(rèn)知不足，并未進(jìn)一步完善全外顯子檢測，分別擬腦性癱瘓和癲癇進(jìn)行康復(fù)治療和抗癲癇治療，但康復(fù)治療效果差，肌張力障礙無好轉(zhuǎn)。而癇性發(fā)作對抗癲癇藥物治療反應(yīng)較好，口服丙戊酸或卡馬西平均能有效控制癇性發(fā)作，這與Eichler等[8]研究結(jié)果一致。直至例2因反復(fù)頭痛發(fā)作查頭顱MRI發(fā)現(xiàn)類似的對稱性基底節(jié)病變，且對BTRBGD疾病的認(rèn)識(shí)逐漸提高，查全外顯子基因檢測結(jié)果SLC19A3基因突變，2例患兒均明確診斷為BTRBGD。予生物素、硫胺素治療后例2頭痛緩解。例1由于早期曾被診斷為Leigh綜合征，未能早期明確診斷并及時(shí)給予生物素、硫胺素治療，目前癥狀改善不明顯，遺留了明顯的肌張力障礙和輕度的認(rèn)知功能障礙。此前Ortigoza-Escobar等[9]已報(bào)道本病早期易被誤診為Leigh綜合征，且有報(bào)道[10]認(rèn)為本病延誤治療可引起嚴(yán)重后遺癥。例2以頭痛為主要表現(xiàn)，且對生物素-硫胺素治療反應(yīng)好。以單純頭痛為主要表現(xiàn)的BTRBGD此前未見文獻(xiàn)報(bào)道，本報(bào)道擴(kuò)大了BTRBGD的癥狀譜，頭痛可以為BTRBGD的首發(fā)表現(xiàn)。BTRBGD作為一種可治療的代謝性疾病，早期診斷和治療至關(guān)重要，早期應(yīng)用大劑量的生物素和硫胺素治療可以明顯改善預(yù)后，Alfadhel等[7]推薦劑量為生物素5～10 mg/(kg·d)，硫胺素10～40 mg/(kg·d)。

綜上所述，臨床工作中發(fā)現(xiàn)兒童不明原因的腦病伴有基底節(jié)對稱性病變尤其是兩側(cè)殼核、尾狀核病變，除了考慮線粒體腦病，還應(yīng)考慮BTRBGD，盡快早期識(shí)別、完善基因檢測明確診斷并給予治療。